国产资源网,一区二区三区视频下载网站,欧美1区二区三区公司,欧美视频一区二区三区精品,A级毛片免费高清视频不卡,欧美日韩亚洲一区二区精品,久久月本道色综合久久,男女爽爽无遮挡午夜视频 

	
          
        


          
    
    
          
        
          
            
          
                
          
                    
                
          

                
            
          
        
          
    
          
    

    
    
    

          







          
    
    
          
        

    
          
        
          一種合成含氮化合物的簡易方法：Ns-戰略和高活性三苯基型樹脂
          
        
            
            
          •  2012-11-06
            • 
            
          •  專題
            • 
        
          
        
          1. 介紹
          含氮化合物是非常重要的化合物，其中很多都顯示出獨特的生物活性。鑒于這個原因，在藥物活性分子開發領域，它們的有效合成是一個重要的問題。然而,處理這些高極性含氮化合物還有很多問題，此外基礎氮化合物氧化性能限制了這些化合物的反應條件。因此，在復雜官能團的合成中為反應中含氮化合物選擇保護集團是非常必要的。1)我們發現硝基苯磺酰基團(Ns)烷化反應中為活躍基團，并通過這種方法(Ns-trategy)成功的開發了一種關于二級胺的合成方案。2)此外，溫和的條件下可以去除Ns基團。從我們提出來，這種方法已經被很多化學家廣泛的的采用，并且我們也利用這個方案完成了具有生物活性的天然產物的全合成過程。3)在利用本方法合成多胺毒素的過程中，我們也成功的開發了一個使用三苯甲基樹脂的固相合成步驟。4)使用這種樹脂合成相應的固相態代表了一種方法論的進步，因為這其中沒有必要的凈化過程。本文中介紹關于含氮化合物的一種簡單方便的方法。
          2.伯胺合成二級胺
          胺類的選擇性單烷基化是一個不簡單的過程，因此二級胺的合成中沒有確立單一有效的方法。圖表1 顯示了一些合成二級胺的典型方法，和每一方法里面存在的問題。例如，伯胺1與烷基鹵化物或者磺酸酯烷基化反應不僅僅會得到預期產品二級胺2，由于過烷基化也會生成相應的叔胺3和季銨鹽4。同樣，醛或酮類在合適的還原劑NaBH3CN等作用下通過還原胺基化生成二級胺5，也會有副產物6生成，當二級胺5中間體產生后，反應有足夠的空間位阻和二級等量的羰基化合物凝聚然后還原。用一個強的還原試劑比如LiAlH4和BH3酰化相應的伯胺得到相關的烷基酰胺，然后早通過還原烷基酰胺合成二級胺的方法盡管可行, 但是苛刻的條件阻礙了多官能團化合物合成的應用。近來，關于甲苯砜酰胺8a5)  和三氟乙酰胺8b的Mitsunobu反應已經開發出來。然而, 由于對脫保護(9a,b2)要求條件苛刻，其使用適用范圍進限于對堿性介質穩定的化合物。
          2.1  2-或者4-硝基苯磺酰胺2) 
          磺胺類藥物是一中可靠的氮保護基，因為他們在強酸或者是常見的堿條件下穩定。此外磺胺類藥物的優勢在于他們在1 H NMR 圖譜中不會發生譜線增寬，而這一現象在相關的氨基甲酸酯和酰胺中是常見的現象。然而它有一個缺點就是去除甲苯磺酰(Ts)和甲磺酰(Ms)這些常用的類似物，要求條件十分苛刻。我們已經證實了再非常溫和的條件下相關的硝基苯磺胺類(Ns)可以轉換成相應的胺。圖表2中，對甲氧基芐胺的反應表明(10)表示一個關于"Ns 戰略"的典型的例子，在這個伯胺合成二級胺的反應里面Ns基團既是一個保護基又是一個激活基。
          因此,伯胺10和2-硝基苯磺酰氯(NsCI)11a堿參與下反應，得到磺酰胺12a。N-單-取代基磺酰胺12a烷基化反應后很容易與烷基鹵化物(R-X)或者是相關的(R-OH)6)在Mitsunobu 條件下反應得產物N-雙取代基磺酰胺13a。硝基苯磺酰胺, pKa值很小，烷基化過程中可以作為一個激活基，因此與相對甲苯磺?；磻啾容^為困難的Mitsunobu反應可以順利進行。當一個溫和的親核試劑(Nu-)比如說PhSH在建德參與下與13a作用, 硫陰離子 親核加成到苯環上面得到Meizenheimer化合物14a，然后通過去除S02轉換成為二級胺。綜上所述，Ns 基團溫和的條件下可以去除，并且在強酸貨堿環境下穩定。因此, 它是一個初級胺或者二級胺的保護基，適用于多個合成反應里。并且, 我們確定外消旋作用在這些反應里面不會發生。
          2.2 2,4-二硝基苯磺酰胺(DNs)7)
          2,4-二硝基苯磺酰胺(DNs)具有和Ns等同的烷基化能力，但是它有一個缺點就是在建存在下長時間加熱會不穩定。然而，它可以選擇性的只去除DNs基，因為與需要去除Ns的添加相比他要求的條件比較溫和。如圖表3所示, 化合物16的DNs基團由兩個硝基苯磺酰基團保護著，在HSCH2C02H，Et3N參與下，可以被選擇性的去除，然后得到定量的二級胺17。此外，這個過程的一個優點是生成一個副產物2,4-二硝基苯基硫代乙酸酯，the diethyl bicarbonate can be removed is removed by separation of ether and saturated aqueous sodium solution.
          3. 受保護的伯胺N-羰基烷氧基硝基苯磺酰胺的合成
          通過取代反應在烷基鹵化物或者是醇上面引入一個氮原子來合成伯胺是一個非常實用的反應。盡管Gabriel合成9)和疊氮化物法的方法已經開發出來，仍然有一些常用的直接合成保護伯胺的方法。近來，由Weinreb等人提出的與TsNHBoc相關的Mitsunobu reaction和由Tsunoda10)等人改進的關于TsNH2的Mitsunobu reaction已經被報道。我們認為通過利用Ns 基團的特點可以開發研制更多有用的氮親核試劑。由NH3和NsCl(11a)很容易制備得到NsNH2，然后在Et3N和一定量的催化劑DMAP參與下，可 以 將 碳酸酯轉換得到一個晶體化合物19a的Boc衍生物。這樣得到的19a可以順利的和烷基鹵化物烷化反應，和醇進行Mitsunobu反應。這里有一個典型的例子，如圖表4所示，19a和(-)-乳酸乙酯單獨反應。我們可以從21中選擇性的去除Ns基團和Boc基團，因為它本身也是在通常Mitsunobu反應條件下的產物。這就意味著巰基和21反應促使脫去Ns基團, 得到產物N-Boc丙氨酸衍生物22。此外，酸性條件下去除21中的Boc基團可將其促進轉換為Ns酰胺23。去除掉22中的Boc基團得到伯胺，通過Ns-strategy可以將23轉換為二級胺。此外，用同樣的方法可以合成N-Ns-磺酰胺Alloc derivative 19b和Cbz derivative 19c，磺酰胺18和19a-c。
          4.分子內烷基化(中型環化合物的合成)
          最近，利用烯烴復分解反應合成大型或中型環化合物的研究被大量的報道。然而，也有直接使用氮親核試劑合成雜環化合物的研究報道。因此，我們采用了Ns基團烷基化完成此類分子間的反應。我們發現他們在八、九、十環合成過程中顯示出有用性，這個過程在通常情況下很難完成的。Cs2CO3與鹵化物24(磺酰胺18合成所得)反應，加入n-Bu4NI，環化反應順利進行而后得到雜環化合物25。同樣的方法，醇26在Mitsunobu條件下環化得到25 。
          5. 天然產物多胺毒素的合成
          近來, 一定數量的具有多胺鏈的天然產物利用微生物技術輔助可以將其分離出來。他們中的大多數常從很少數的天然來源里得到，并且具有很強的生物活性。因此，除了部分二級胺的合成未達滿意外，它們已經獲得了一個很好的合成收益。我們推斷通過和對天然多胺合成的研究，高效的合成方案將會成為可能。
          5.1  二胺類的選擇性保護
          有兩個氨基基團的二胺與其他胺之間的區別就是它不僅僅是合成多胺的有用因素，也是可以用作探針分子交聯劑的化合物 。然而，對稱的二胺類單氨基甲酸酯化進程一般情況下產率很低，且反應產物純化十分困難。13)我們在其中的一種終端氮中選擇性的發現了一種二胺類Ns 基團保護基。如圖表6所示，低溫下向1,3-二氨基丙烷中緩慢加入NsCl發生單磺酰化反應。單磺?；?7可以通過鹽酸與NaOEt中和反應隔離, 濾掉NaCl，蒸發溶劑，減壓條件下去除多余的未參加反應的二胺。此外，從含有n=2, 3的二胺中也可能得到高產率的產品28和29。
          5.2 HO-416b5) 的全合成
          據了解， 從蜘蛛毒腺中提取出來的多聚胺可以抑制刺激性的谷氨酸受體。14)這種受體因為其與大腦神經記憶細胞和思維結構的密切關聯，預計可以提供含鉛目標化合物用于藥物和農藥的開發研究。15)我們假設通過Ns-strategy 和從對Holoena curta 分離出來的HO-416b(30)16)的研究中來簡單的合成多聚胺。
          如圖表7所示，一個用于合成具有左右獨立片段的聚合法被隨后設想出來。左片段32通過冷凝吲哚二酸31和二胺28得到。在右片段里面, 通過往Boc引入27的Boc保護基得到二胺33可以用作起始原料。用過量的1,3-二溴丙烷處理可以得到溴化物34, 接著磺酰胺35與其烷基化反應得到36。盡管通過Mitsunobu reaction 和32也可以發生交叉偶聯反應，我們選擇利用鹵化物進行烷基化反應，因為該反應易于凈化。醇36mesylation(Ms)后, 得到的中間體與碘37結合，用于和32交叉偶聯反應做準備。反應在堿性條件下進展順利，得到偶聯化合物38 ，加入保護基得到伯胺39。
          從39中除去Ns基團隨后得到HO-416b(30)。然而，不經過輔助物處理去除Ns基團的隔離和凈化30的過程是有問題的。一般情況下，反相HPLC和離子交換樹脂用于水溶性多胺的純化。然而，我們認為過剩的試劑和作為副產物的硝基苯衍生物可以通過洗滌祛除，如果Ns 基團的脫保護在固相狀態下進行，那么這個凈化過程就沒有必要。最初我們用相對昂貴的2-氯三苯甲酸樹脂40作為伯胺39的一個載體， 然而負載水平不夠高不能滿足有效的反應。為了提高負荷，我們設計了樹脂42，具有遠離聚合物的反應點(圖表 8). 這個試劑可以通過轉換三苯甲基醇41為相應的氯化物制備，用p-羥基三苯甲基醇將廉價的Merrifield resin烷基化而得。樹脂42具有很高的反應性能，因為在反應中三苯甲基陽離子受到對位氧原子的保護。此外，這種樹脂可回收, 通過復鹽化再生并可以重復使用?；衔?，是樹脂42的一個穩定的母體。
          如圖表9所示，39利用i-Pr2Net制備之前負載在固相態。在(HSCH2CH2OH，DBU)條件下完成Ns 基團固相上的去保護過程。洗滌出多余的試劑，干燥樹脂后消減(1%，TFA-CH2C12)。祛除溶劑得到純的HO-416b TFA 鹽(30)。通過這個方法，高極性多元胺的隔離就可以不需要通過最后凈化固相態去保護作用來完成。
          5.3 18元環多胺的全合成, Lipogrammistin-A (43)17)
          眾所周知大量的含有生物堿的天然產物都具有很大的多元胺環結構。18)盡管很多類似這種目標產物的合成已經有很多的記錄，但是具有大環結構的合成還是存在一定的問題。因此 我們推斷Ns基團的分子內烷基化反應，不僅僅在合成中等環中是有效的，對合成大環胺類和Lipogrammsitin-A(43)也是十分有用的。
           Lipogrammistin-A (43)是一個多聚胺毒素，通過與Tachibana, Fusetani等人一起協作19)從Grammsitidae 表皮結構眾分離出來。這個化合物具有一個特殊的結構，包括一個具有18-元環內酯結構的β-氨基酸和一個長的脂肪鏈。我們全合成過程涉及到分子內Ns基團烷基化的關鍵步驟如圖表10所示。β-氨基酸衍生物45 由已知的光學活性羧酸4420)利用一個Wittig反應作為中心環節通過6步合成得到的。磺胺類45和醇46通過Mitsunobu reaction交叉偶聯得到47。因為我們發現烷基磺胺β-消除反應中伴隨有甲酯47的基礎水解，因此我們選擇使用Pd 催化劑保護相應的烯丙基酯，這樣也不損害磺胺的完整性。羧酸和二胺衍生物27用混合酸酐法濃縮得到環的先體48。18元環結構，這個過程中的關鍵一步，是在(Cs2C03, n-Bu4Nl)條件下完成的。
          最后, 三個受保護Ns基團與2-甲基丁酸反應完成Lipogrammistin-A(43)的全合成。
          5.4 Ephedradine A (50) 21)的全合成
          受到Lipogrammistin-A (43)的全合成良好結果的鼓勵，我們的注意力轉向Ephedradine A ( 50)的全合成研究方向上，這十一哥更為復雜的結構物。Ephedradine A (50) 是一個精胺生物堿，是由中國傳統的藥物Ephedra sinica Stapfe 分離出來的有效活性成分。這個化合物從上古年間就已被人知曉，然而它的結構是在1979年由日本東北大學Hikino確定的。22)目標產物由Wasserman于1985年幾近合成，不過他們的工作重點集中在O–甲基衍生物的制備上面。這個合成里面最具有挑戰性的一點就是在二氫苯并呋喃環不穩定酸和β-氨基酸衍生物不穩定堿參與下合成兩個macrolactam 環。另外, 因為Ns-strategy可以促進環化作用并且在溫和的條件下去保護基，所以如圖3所示，在合成核心部分52光學活性化合物之后用這個方法合成胺類結構成為可能。
           
          如圖表11所示，光學活性二氫苯并呋喃環的進一步中間體52，通過手性C-H插入反應合成得到。24)隨后,  β-氨基酯通過使用Sharpless手性氨基羥化反應25)作為關鍵步驟合成得到。After 磺酰胺52加入醇53通過Mitsunobu反應，N原子的保護基團轉換偉相對應的Cbz基團，得到產物54。縮合相應的醇和NsNH2(18)，接著脫甲硅基反應，移除TBDPS基團，得到成環關鍵前體55。加入DEAD和PPh3，16元閉環反應平穩進行，得到收益率很好的產物56。隨后, 56中的乙酰氧基轉換為疊氮化物，然后甲酯轉換成五氟苯(PfpOH)酯57。隨后57與PPh3發生Staudinger reaction26) 生成不含亞胺基膦苯產物58，然后與活性酯發生分子內aza-Wittig reaction 得到亞胺基乙醚59。這個化合物水解得到 Macrolactam 60。最后，利用BCl3同時除去60中Ns基團中的芐基和Cbz 基來完成 Ephedradine A(50)的全合成。目前這個全合成顯示了Ns-strategy 的能量和官能團的范圍，這就允許我們來設計演示新的氨基鍵的化學創造。27)
          6. 由高活性三苯甲基樹脂(42)完成的固相合成
          由我們研發的三苯甲基樹脂42，不僅僅具有負荷高效的氨基，而且可以與Ns 氨基和鹵代烷烷基化反應，與固相二級胺進行?；磻?。這個發現為我們研發下述新合成打開了門戶。
          6.1 PhTX-343(61)的固相合成
          多胺類比如精胺和亞精胺是生命系統中普遍存在的生理活性物質，一定數量的含有這種結構的物質也被大家所熟知.29) 因此，一個合成各種化合物的簡易方法備受需要。利用樹脂42通過一系列連續反應可以將這個過稱完成，并且最終不需要凈化提純。如果固相烷基化得以實現，那么目標產物的綜合合成過程就可以成功的實現。為了驗證我們這個方法的功效，我們推出了一個精胺衍生物philanthotoxin-343(PhTX-343: 61)的合成實例.30)合成概述如圖表12所示。氨基丙烷鏈接在樹脂42之后，游離胺由Ns group保護用于制備Ns-胺62.隨后其與二溴丁烷迭代序列通過磺酰胺基的烷基化反應合成精胺衍生物62。根據這個過程，我們可以得出，它有可能與二胺類和鹵化物結合，也可以很容易的與醇類發生Mitsunobu reaction。因此，也可以很容易合成一個具有不同長度的聚胺鏈庫。此外，從64中容易移除，得到相應的終極胺可以用于烷基化或者?；磻?。因此，它是一個用于合成精胺鏈化合物的很有用的中間體。在PhTX-343(61)的合成中，酪氨酸衍生物引入64中，移除Ns基團，化合物從固相中分離出來完成整個全合成過程，從樹脂42開始通過9哥步驟，整個過程收益率為75%。圖表4顯示材料的1H NMR 圖譜，該產品最后一步后去除溶劑而得。在目前的合成方法中，圖表4所示利用這個序列，在任何階段都不需要凈化處理，也很有可能獲得一個純的產品。利用這個方法，我們利用固相42和Ns-strategy成功的開發了這個變革性的合成進程。
          6.2  平行合成肽型γ–分泌酶抑制劑DAPT衍生物31)
          在我們的實驗室里面，我們已經研究了γ-分泌酶抑制劑32)對Alzheimer’s 疾病阻緩作用重要性的發展和它的功能性純化，一個多年來實驗室研究合作的項目。33)作為研究的一部分，我們已經完成由Elan Co., Ltd.做出的DATP( 65)34)的結構活性研究，并且發現了活性幾乎等量的化合物，其中其C-terminal t-Bu ester 轉換偉65中的酰胺基。.
          因此，我們試圖利用樹脂42固相平行合成一系列具有多種C-末端取代基DAPT(65)酰胺化合物。將縮二氨酸鏈接在固相樹脂后，去除烯丙基酯得到羧酸67。在過量的HOBt 存在下使用DOC平緩的將多種胺類68a-o與羧酸67冷凝壓縮。酸性條件下從固相中裂解出來，苯乙酸隨后引入到活性酯上面。因此，僅僅通過過濾洗滌反應后的粗品，我們成功的得到了具有氨基的衍生物69 a-o，由DAPT(65)C-末端轉換而得。
          一般情況下，Merrifield method代表性的縮氨酸合成方法通過將C-末端鏈接到固相上面完成，然后用N-保護氨基酸重復冷凝壓縮脫保護。相反，根據當前的合成進程，冷凝壓縮過程在利用N-?；被崮┒诉B接時α-位置不需要差向異構作用。因此，它有可能將肽鏈由N-末端延長至C-末端。此外，由于事實本身氨基DAPT衍生物69o 比DAPT自身活性強度要大于30倍之多，這項技術在探針的研發過程中是很有效的。
          6.3  光親和探針的固相合成35)
          在最近研究的家族病Alzeheimer’s疾病中, 早老素(PS)被克隆是引發這個疾病的原因之一。 后來，具透露， γ-分泌酶本身是一個很龐大的化合物，主要由PS 基因制造的膜蛋白質組成。36)盡管膜蛋白酶生化分析比較困難，但是光親和標記法是略為有效的方法之一。37)對于探針的合成，引入一個光敏性基團很有必要，這個基團與某種化合物交聯，這種化合物見光情況下與高活性蛋白質有很強的親和力。二苯甲酮是一個常用的光親和標記用光反應活性基團。因此，這是一個可取的方法，增加了衍生物69o 的活性，顯示活性比(65)更高。此外，使用高親和力生物素的生物素標記法可以更加容易的實現蛋白質的檢測與純化。因此，我們合成和光活性二苯甲酮和蛋白質，同時也合成了固相樹脂70，隨時可以推出的一種產品。
          我們根據上述進程利用單Ns二胺合成物作為連接器。通過Mitsunobu reaction與二苯甲酮鏈接，生物素濃縮，然后二級胺脫保護Ns基團。這樣得到的二級胺鏈接在固相樹脂42上面，以便于成功的合成二苯甲酮-生物素型固相樹脂70，該樹脂末端處有一個胺基基團可以和配位體反應。隨后，濃縮DAPT(65)羧酸衍生物和胺化合物70，我們實現了在酸性條件下通過從固相裂解合成光親和探針71。這種情況下，就不需要類似合成30 和61案例的復雜的凈化過程了。此外，凈化此類被引入的生物素非常困難，因為它們不溶于有機溶劑。我們相信，從這個角度來看這個合成方案具有十分重要的意義。事實上，我們已經成功的從早老素中檢測出23和26 kDa蛋白質，消失在DAPT(65)參與下利用探針71光親和標記試驗中。38,39)
          7.  總結
          對于許多藥理活性化合物，比如說在生物體內發揮作用的醫藥產品，溶解度成為一個十分重要和嚴重的問題，因為它們發揮功能的周圍是液態環境。一般情況下，氮原子存在與很多種的醫藥化合物中間，因為他們在水中顯示出很高的溶解性。然而，在目前的報告中，化學家們普遍認為含氮原子化合物的生成多數是有問題的。我們相信使用Ns基團為解決這些問題提供了一個潛在的解決方案，并且已經開發了一個關于利用它的一個廣范圍的協議。在這個過程里面，我們可以看到Ns group同時有著保護(防御)和烷基化(攻擊) 激活的作用。因此，一些天然產物的全合成和某些藥物比如說Alzeheimer’s疾病的研發貢獻得以實現?？傊覀兿Ｍ⑶移诖壳暗慕榻B可以被廣泛應用于化學領域。
          參考文獻
          1) T. W. Green, P. G. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis” 3rd ed., John Wiley and Sons, Inc., New York, 1998, p. 494.
          2) (a) T. Fukuyama, C.-K. Jow, M. Cheung, Tetrahedron Lett. , 1995,  36, 6373. (b) W.Kurosawa, T. Kan, T. Fukuyama, Org. Synth. , 2002, 79, 186.
          3) Review articles on Ns-strategy, T. Kan, T. Fukuyama, Yuki Gosei Kagaku Kyokaishi (J. Synth. Org Chem. Jpn.), 2001, 59, 779; (b) T. Kan, T. Fukuyama, Chem. Commun., 2004,353.
          4) (a) Y. Hidai, T. Kan, T. Fukuyama, Tetrahedron Lett., 1999, 40, 4711. (b) Y. Hidai, T. Kan, T. Fukuyama, Chem. Pharm. Bull., 2000, 48, 1570.
          5) (a) J. R. Henry, L. R. Marcint, M. C. McIntosh, P. M. Scola, G. D. Harris, S. M. Weinreb, Tetrahedron Lett., 1989, 30, 5709. (b) T. Tsunoda, J. Otsuka, Y. Yamashita, S. Ito, Chem. Lett., 1994, 539.
          6) Review articles on Mitsunobu reaction: (a) O. Mitsunobu, Synthesis,  1981, 1. (b) D. L. Hughes, Org. React., 1992, 42, 335.
          7) T. Fukuyama, M. Cheung, C.-K. Jow, Y. Hidai, T. Kan, Tetrahedron Lett., 1997, 38, 5831.
          8) T. Fukuyama, M. Cheung, T. Kan, Synlett,  1999, 1301.
          9) Review articles on Gabriel method: M. S. Gibson, R. W. Bradshaw, Angew. Chem., Int. Ed.,  1968, 7 , 919.
          10) (a) T. Tsunoda, H. Yamamoto, K. Goda, S. Ito, Tetrahedron Lett., 1996, 37, 2457. (b) Current review articles on the method of Tsunoda et al.: TCIMAIL, 2004, number123 , 2.
          11) (a) T. Kan, H. Kobayashi, T. Fukuyama, Synlett,  2002, 697. (b) T. Kan, A. Fujiwara, H. Kobayashi, T. Fukuyama, Tetrahedron, 2002, 58, 6267.
          12) Review articles on natural polyamine: A. Guggisberg, M. Hesse, “The Alkaloids”, Vol. 50, eds. by Cordell G. A., Brossi H. S., Academic Press, New York, 1998, p. 219.
          13) W. J. Fiedler, M. Hesse, Helv. Chim. Acta, 76, 1511 (1993).
          14) Review articles on spider venom (isolation, decision of structure, synthesis): A. Schafer, H. Benz, W. Fiedler, A.Guggisberg, S. Bienz, M. Hesse, “The Alkaloids”, Vol. 45, ed.by Cordell G. A., Academic Press, New York, 1994, p. 1.
          15) Review articles on spider venom (pharmacology): A. L. Mueller, R. Roeloffs, H. Jackson, “The Alkaloids”, Vol. 46, eds. by Cordell G. A., Brossi H. S., Academic Press, New York, 1994, p. 63.
          16) G. B. Quistad, C. C. Reuter, W. S. Skinner, P. A. Dennis, S. Suwanrumpha, E. W. Fu, Toxicon., 1991, 29, 329.
          17) A. Fujiwara, T. Kan, T. Fukuyama, Synlett, 2000, 1667.
          18) Review articles on cyclic polyamines: A. Guggiserberg, M. Hesse, “The Alkaloids”, Vol. 22, 1983, p. 85.
          19) (a) H. Onuki, K. Tachibana, N. Fusetani, Tetrahedron Lett. ,1993, 34, 5609. (b) H. Onuki, K. Ito, Y. Kobayashi, N. Matsumori, K. Tachibana, N. Fusetani, J. Org. Chem., 1998, 63, 3925.
          20) M. Ohno, S. Kobayashi, T. Iimori, Y.-F. Wang, T. Izawa, J. Am. Chem. Soc., 1981, 103 , 2405.
          21) W. Kurosawa, T. Kan, T. Fukuyama, J. Am. Chem. Soc., 2003, 125 , 8112.
          22) (a) M. Tamada, K. Endo, H. Hikino, C. Kabuto, Tetrahedron Lett., 1979, 20, 873. (b) P. D?twyler, H. Bosshardt, S. Johne, M. Hesse, Helv. Chim. Acta, 1979, 62, 2712.
          23) H. H. Wasserman, R. K. Brunner, J. D. Buynak, C. G. Carter, T. Oku, R. P. Robinson, J. Am. Chem. Soc., 1985, 107 , 519.
          24) W. Kurosawa, T. Kan, T. Fukuyama, Synlett,  2003, 1028.
          25) G. Li, H. H. Angert, K. B. Sharpless, Angew. Chem. Int. Ed., 1996, 35, 2813.
          26) H. Staudinger, J. Meyer, Helv. Chim. Acta,  1919,  2 , 635.
          27) H. Fuwa, Y. Okamura, Y. Morohashi, T. Tomita, T. Iwatsubo, T. Kan, T. Fukuyama, H. Natsugari, Tetrahedron Lett., 2004,45, 2323.
          28) T. Kan, H. Kobayashi, T. Fukuyama, Synlett, 2002, 1338.
          29) Review articles on polyamines and their coupled body: (a) G.Karigiannis, D. Papaioannou, Eur. J. Org. Chem., 2000, 65, 1841. (b) V. Kuksa, R. Buchan, Synthesis, 2000, 1189.
          30) A. T. Eldefrawi, M. E. Eldefrawi, K. Konno, N. A. Mansour, K. Nakanishi, E. Oltz, P. N. Usherwood, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1988, 85, 4910.
          31) T. Kan, Y. Tominari, K. Rikimaru, Y. Morohashi, H. Natsugari, T. Tomita, T. Iwatsubo and T. Fukuyama, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 14, 1983.
          32) Recent review articles on secretase: M. S. Wolfe, Nature. Rev. Drug. Discov., 2002, 1 , 859.
          33) Y. Takahashi, I. Hayashi, Y. Tominari, K. Rikimaru, Y. Morohashi, T. Kan, H. Natsugari, T. Fukuyama, T. Tomita, T. Iwatsubo, J. Bio. Chem., 2003, 278 , 18664.
          34) H. F. Dovey, V. John, J. P. Anderson, L. Z. Chen, P. de Saint Andrieu, L. Y. Fang, S. B. Freedman, B. Folmer, E. Goldbach, E. J. Holsztynska, K. L. Hu, K. L. Johnson-Wood, S. L.Kennedy, D. Kholodenko, J. E. Knops, L. H. Latimer, M. Lee, Z. Liao, I. M. Lieberburg, R. N. Motter, L. C. Mutter, J. Nietz, K. P. Quinn, K. L. Sacchi, P. A. Seubert, G. M. Shopp, E. D.Thorsett, J. S. Tung, J. Wu, S. Yang, C. T. Yin, D. B. Schenk, P. C. May, L. D. Altstiel, M. H. Bender, L. N. Boggs, T. C. Britton, J. S. Clemens, D. L. Czilli, D. K. Dieckman-MacGinty, J. J. Droste, K. S. Fuson, B. D. Gitter, P. A. Hyslop, E. M. Johnstone, W. Y. Li, S. P. Little, T. E. Mabry, F. D. Miller, J. E. Audia, J. Neurochem,  2001,  76, 173.
          35) T. Kan, Y. Tominari, Y. Morohashi, H. Natsugari, T. Tomita, T. Iwatsubo, T. Fukuyama, Chem. Commun., 2003, 2244.
          36) N. Takasugi, T. Tomita, I. Hayashi, M. Niimura, Y. Takahashi, G. Thinakaram, T. Iwastubo, Nature, 2003, 422 , 438.
          37) Review articles on photoaffinity labeling: (a) F. Kotozyba-Hilbert, I. Kapfer, M. Goeldner,  Angew. Chem., Int. Ed. Engl. ,1995, 34, 1296. (b) G. Dorman, G. D. Prestwich, Biochemistry ,  1994, 33, 5661.
          38) Y. Morohashi, T. Kan, Y. Tominari, H. Fuwa, Y. Okamura, N. Watanabe, H. Natsugari, T. Fukuyama, T. Iwatsubo, T. Tomita, J. Biol. Chem., 2006, 281 , 14670.
          39) H. Fuwa, Y. Takahashi, Y. Konno, N. Watanabe, H. Miyashita, M. Sasaki, H. Natsugari, T. Kan, T. Fukuyama, T. Tomita, T. Iwatsubo, ACS Chemical Biology, 2007, 2 , 408.
          注：本文為提供者整理翻譯的，由于知識所限，錯誤在所難免，敬請原諒。如有問題可以查找原文。