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          具有生物活性的單氟化合物的合成
          
        
            
            
          •  2012-05-25
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          •  專題
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          將氟引入一生物活性化合物和一農藥的某一位置，可顯著減少化合物的毒性，或改善藥效。這可能是由模仿和阻斷作用造成的。模擬作用是有幾天的代謝途徑很容易納入帶有C-F鍵化合物的現象。這是因為氟原子很小，所以C-H鍵和C-F鍵之間沒有明顯的立體差異。阻斷作用是氟原子的電負性降低周圍電子密度的現象，并阻擋程序中的某些反應，例如氧化反應。氟類固醇和5-氟-尿嘧啶衍生物是氟化作用的例子（圖1）。
          由于很少出現天然的含氟化合物，所以必須在合成的某一階段使有機化合物與氟素化合。雖然把氟氣和氟化氫作為氟源，但是它們的毒性和腐蝕性很大，而且需要特殊的儀器和技術來操作它們。因此，已經發明出代替氟化劑的試劑，在實驗室中使用它很容易在化合物選定位置上引入氟原子。粗略的將氟化劑劃分為兩類：親核額和親電的。親核氟化劑是這些作為反應活性物種的氟化物陰離子。親電氟化劑是這些作為反應活性物種的缺電子氟化物。另外，作為氟源使用含氟的構建模塊，它在一個分子中同時擁有氟原子和可替換的功能團。
          1.親核氟化試劑
          最基礎的親核氟化試劑是氟化氫，氟化合物的工業產品大量使用它。然而，由于它的毒性、腐蝕性以及由H-F的高鍵能造成的低反應活性，在實驗室中極少使用氟化氫。像KF、CsFB和Bu4N·F這樣的親核氟化試劑很容易得到。這些氟化試劑易潮，而不幸的是在這些成分中的水分與氟化物陰離子形成強氫鍵，并導致反應活性的降低。有人已經研制出了“裸”氟化物陰離子，即氟化物陰離子完全自由于氫鍵。舉個例子，三丁基胺二氟三丙基錫酸鹽1（由M.Gingrasas報道作為Bu4N·F的替代試劑）是防潮的，在高溫中有很好的穩定性而且在有機溶劑中有很高的溶解度。1）A.G.Martines等用物質1從醛合成gem-氟三氟。2）
          作為一種強氟化試劑使用TASF2。3）它易潮，但很容易獲得無水晶體。三（二甲基氨基）锍的電荷并不是集中在S原子上，而是擴散到整個基團。因此，(Me2N)3S+ 和Me3SiF2-間的靜電作用比較弱。Me3SiF2-分離成Me3SiF和F-，釋放了一個氟化物陰離子源后在有機溶液中是易溶的。W.A.Szarek等已經演示了在溫和環境下，來自糖三氟的二氧氟糖的合成方法。
          在很多種合成工藝中使用DAST3，用它使氟原子立體具體取代羥基團。4）A.P.Kozikowski等已經發明了兩步從白堅木醇生產(-)-氟-myo-纖維醇的方法。5）他們稱，在這種方法中，DAST3與白堅木醇兩個軸向羥基中的一個反應生成一個DAST中間體，它可以極大地增強羥基的離去能力。與硬酯反演協同，通過氟化物陰離子作用，使一個容易的羥基親核取代發生成為可能。物質3高溫下不穩定，而且經過加熱大幅度分解。然而，通常在室溫或較低溫度下，在一個短時間完成使用3的反應。
          促進氟化物陰離子攻擊的另一種方法是通過產生碳正離子。通過氧化有機化合物可以生產碳正離子。因此，氧化劑和氟化試劑的聯合使用是簡單的氟化作用成為可能。另外，通過選擇一種氧化劑，選擇性氟化成為可能。使用三丁基氨基二氫三氟化物4和NIS，Kuroboshi等已經獲得從烯烴到氟碘代烷烴的合成方法。6）
          電解氧化也可作為一種氧化有機化合物的方法。因為沒有使用氧化劑的簡單反應系統，所以通過這種方法可以很容易對目標物質進行提純。
          2. 親電氟化試劑
          在親電氟化試劑中，基本試劑是氟氣，由于它的較高反應活性所以并不適用于部分氟化，同時它有強毒性。Umerzawa等報道說，N-氟-吡啶鹽5是一種穩定并且易于操作的晶體，而且它具有較高的活性。7）通過將吸電子基團或給電子基團引入吡啶環中，可以增加或減小氟化能力。舉個例子，氟化能力以5a，5b，5c和5d的順序增加，下面顯示了它們的結構。通過為實驗選擇一個合適的反映試劑，抑制副反應和改善收率是可能的。
          在1988年，E.Differding等第一次成功合成非對稱氟化試劑，N-氟樟腦磺內酰胺6。8）這允許以70%的對映體過量的碳負離子非對稱氟化。
          3. 含氟構建模塊
          最近，同時擁有一個氟原子和可替代功能團的含氟構建模塊，作為一種易得的氟源使用。特別是，在同一碳原子上同時含有一個氟原子和一個吸電子基團的化合物，作為一種對合成生理活性化合物有效地含氟構建模塊來使用。為生成能夠與親電子試劑反應的氟-碳負離子，用堿與這類化合物進行處理。舉個例子，在堿存在時，三乙基2-氟-2-磷酰基乙酸鹽79）生成一個氟-碳負離子。與羰基化合物一起，陰離子的Hormer-Emmons反應生成α-氟-α,β-不飽和酸酯。這些酯能被還原成醛和醇，而且它們是生成很多生理活性化合物的非常有用的前驅體。合成的化合物（維他命A衍生物10），昆蟲外生物激素11）和有殺蟲作用的擬除蟲菊酯12））是與物質7一起生成，具有生理活性含氟物質的主要實例。
          O.Piva觀察到通過254nm光的照射，在堿存在時，α-氟-α,β-不飽和酸酯可轉化成α-氟-β,γ-不飽和酸酯。如果一種光學活性的胺作為堿來使用，可優先得到光學對映體中的任一種。13）
          氟甲基苯基砜在同一個碳原子上具有氟原子和磺酰基，在堿存在時生成氟-碳負離子。14）這些陰離子與羰基化合物反應生成α-氟-β-羥基苯基砜衍生物。這種砜可轉化成α-氟-α,β-不飽和砜和氟乙烯基衍生物。J.R.McCarthy等報道了一種方法，這種方法使用物質8能夠將氟烯基單元立體選擇地引入核苷。15）
          甲基溴氟乙酸9在同一個碳原子上具有一個溴原子，一個氟原子和一個羰基，與鋅反應生成瑞福馬斯基試劑。這種瑞福馬斯基試劑與羰基化合物反應生成α-氟-β-羥基酯，16）與N-（α-氨烷基）苯三唑化合物反應生成α-氟-β-氨基酯。17）Takeuchi等使用物質9合成了N-保護α-氟-α-氨基酯，而且報道了它的化學性質的詳細資料。18）
          在這描述的氟化試劑和含氟構建模塊只需要普通的有機合成方法。生成含氟有機化合物不需要特殊儀器和技術。生成許多藥物和農藥已經使用了這些氟化試劑。
          參考文獻
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          注：本文為提供者翻譯的，由于知識所限，其中錯誤在所難免，敬請原諒。如有問題可以查找原文。