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          1,1-二甲(基)丙烯-鈀復合物：制備與合成潛力
          
        
            
            
          •  2012-05-23
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          •  專題
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          前言
          由于環丙烷環不一樣的鍵合和固有的環張力（27.5kcal·mol-1），所以在性質和反應上它是碳環中獨特的一員。它的化學反應性非常類似于烯族雙鍵；實際上，二個基團都與相鄰的電子系統和p電子中心相互作用，并經過加酸、鹵素、臭氧，經歷催化加氫和環加成，形成金屬復合物等……1環丙烯衍生物不僅提供前所未有的合成潛力的構建模塊，而且它們被賦予了大范圍的生物學特性，包括從抗菌，抗病毒，抗真菌，殺蟲，荷爾蒙，神經化學，抗腫瘤活性到酶抑制。2作為機理探針和新藥的設計上廣泛使用很多生物合成工藝中的關鍵中間體。2,3因此，對于合成有機化學家和生物有機化學家，包含這些化合物的環丙烯環具有極為普遍的興趣。
          環丙烯基環上的成分可以強烈的影響它的具體反應。因此，鄰近給體-受體取代的環丙烯環經歷開環反應，得到復合功能化合物或碳環和雜環系統，4然而給電子基團和相鄰的多重鍵在同一碳原子上取代，三元環可以經歷立體定向的環擴張，許多有效的合成方案已經包含了這一過程。5,6最近，從鈀（0）催化的1-（L-烯基）環丙基酯的親核取代反應中已經研究出環丙烷環化學反應的新的，有希望的區域，它涉及了π-1,1-二甲（基）丙烯-鈀復合物中間形成。
          制備
          不管是從1,3-二氯丙酮、8環丙酮半縮醛、91-羥基環丙烷羧酸、10還是從有機鹵化物和2-烯基羧酸鹽的鈦（Ⅳ）催化反應中，11,12都是很方便得到1-（1-烯基）環丙醇2a的。然后，通過乙酰氯、氯甲酸乙酯、三氟乙酸酐、?；騧esyl氯，2a的酯化反應容易生成烯丙基酯2b-f。7,12,13另外，通過1-氯乙烯基碳烯加成到烯烴，14或從1-氯-1-三氯乙烯基環丙烷，15可以制備出1-氯-1-乙烯基環丙烷2g。同分異構乙酸鹽3b和碳酸鹽3c從2-環亞丙烷基乙醇3a酯化中得到，7或者很容易從環丙酮半縮醛中得到。9,16,17
          丙烯基乙酸鹽和碳酸鹽與鈀（0）π-丙烯基鈀復合物一起生成，它們能夠與親核試劑在原位反應。在特別溫和的條件下，這些過渡金屬催化碳-碳或碳-雜原子鍵的形成允許獲得大量的丙烯基取代基。然而，在通常用于丙烯基乙酸鹽取代反應（通過軟親核試劑（穩定的陰離子）等）的典型環境下，四（三丙基膦）鈀（0）[Pd（PPh3）4]存在時，在四氫呋喃中加熱回流5天，乙酸鹽2b（R=H）不和二乙基2-Na丙二酸酯發4生反應。但是，Pd（PPh3）4存在于四氫呋喃中并回流36小時，同形異構的丙烯基羧酸鹽3b與4反應，并以80%的收率生成二乙基（2-環丙基 ）丙二酸酯5。7
          1（R=H）的形成，至少部分地把一個正電荷給三元環，由于環丙基陽離子（SE=42kcal·mol-1）比環丙基環（SE=27.5kcal·mol-1）更緊，因此2b（R=H）中乙酸鹽鍵的裂解不受化學親睞。另一方面，來自乙酸鹽3b（SE=40.9kcal·mol-1）的1（R=H）的形成只是稍微增加了環張力。對于2b（R=H）與親核試劑4在四氫呋喃中回流24h的反應，Pd（0）復合物的使用在原位生成了二（二亞芐基丙酮）鈀[Pd（dba）2]和1,2-二（二丙基膦）乙烷（dppe），并以31%的收率生成了5，以及此外的一個開環副產品（6%）；長反應時間（48h，65℃）導致了低選擇性的反應。7在中性環境下，19即使在Pd（dba）2/dppe存在時，碳酸鹽2c（R=H）也不與二乙基丙二酸酯反應；與此相反，同分異構的碳酸鹽3c以31%的收率得到5（rt，4h）。較好的離去基增加反應活性；因此，三氟乙酸鹽2d（R=H）在23[Pd（PPh3）4,65℃，48h]中發生取代反應并得到55%的收率[Pd（dba）2/dppe]；而巧妙的是，不管鈀（0）配體是什么樣的性質，用4更快地取代磺酸鹽2e,f（R=H），并在環境溫度下5min內以84-86%的收率僅生成二甲基丙二酸酯5。7在室溫下24h內，氯化物2g（R=H）也經歷Pd（0）催化取代反應，并依靠二 雙膦配體，雙二丙基膦乙烷或1,4-二（二苯基膦）-甲苯（dppb），分別以51%和66%的收率產生5。20
          從1（R=H）的取代反應（通過合適的親核試劑）中以較高的收率（72-93%）獲得（2-環亞丙基乙基）丙二酸酯和相關化合物6-12；而從1（R=Me）和1（R=Rh）分別得到丙二酸酯13（89%）和14（94%）。在[18]-冠（醚）-6、二芐胺、苯甲酮亞胺和芐氧基胺存在時，對于1（R=H）的親核取代，使用乙酸鉀很容易生成（2-環亞丙基乙基）-乙酸鹽15（80%）和烯丙基胺衍生物16-18（84-95%）。7,21
          亞烷基環丙烷具有非凡的合成潛力，形成了一類特有的緊烯族化合物。因此，它們經歷過渡金屬催化開環反應，與烯烴和炔底物的[3+2]環加成作用，與硝酮的[1,3]偶極環加成作用，與乙炔二鈷羰基絡合物的Pauson Khand環合反應。22最近，在廣受評議的眾多亞烷基環丙烷合成中，23這種新的方法迄今為止表現最好，符合了化學性、地域性、立體選擇性和原子經濟性的所有要求。24在1-乙烯基環丙基甲苯磺酸鹽2e（R=H）和1,1-二甲基丙烯基乙酸鹽19之間或環亞烷基乙基乙酸鹽3b和3,3-二甲基丙烯基乙酸鹽20之間的競爭實驗，它們與4的Pd（0）催化反應生成19:1和99:1的5的混合物（>95%）以及同分異構的丙二酸酯21和22（比例7/3）。
          對于復合物1（R=H）和相應的π-1,1-二甲基丙烯基鈀復合物（產生于19和20，），已經考慮了不同的結構以解釋這樣意外的行為。高水平的計算（STO-3G，6-31G和6-31*）已經指出一個較高正電荷在1-乙烯基環丙基陽離子23的初級碳上，然而MINDO/3，AM1和從頭計算法預測出一個較高的正電荷在1,1-二甲基丙烯基陽離子24的第三中心上。7計算顯示π-丙烯基鈀復合物23’和24’有兩分子PH3作為配體，使用半經驗方法PM3（tm）并以從頭算法和3-21G*基礎改善結果，提出在23’中鈀更接近于環丙基碳C1，相反的24’中過渡金屬更接近于初級碳C3。25這些數據能夠解釋1（R=H）的取代反應（通過（軟）親核試劑）觀察到的較高的反應活性和區域選擇性。
          相反地，1（R=H）（從2e（R=H）或3b與Pd（dba）2/dppe制備出）與苯基鋅氯化物25的反應分別以68%和75%的收率專門提供1-乙烯基-1-苯基環丙烷27。在初級碳中心上生成取代基，（2-苯基亞乙基）環丙烷28的不足使人想起與不穩定（硬）親核試劑的反應遵循一個完全不同的機理。實際上，通過金屬轉移反應等和從鋅到鈀有機部分的傳遞，有機金屬化合物反應生成σ-復合物26（環丙烷環上含有Pd），然后它經過Pd（0）還原消去反應產生27。7
          通過n-丁基鋅氯化物，1（R=Ph）（來自1-苯乙烯基環丙基基本磺酸鹽和Pd（dba）2，2PPh3）的取代反應以93%的收率僅生成1-苯乙烯基環丙烷31。氫解作用最可能在n-苯乙烯基取代σ-Pd復合物29（transmetalation）過程中出現，29經歷β-消去反應形成σ-鈀氫化物化學種類30，并在Pd（0）還原消去反應后生成31。據報道，丙烯基乙酸鹽和含有β-氫的烷基基鋅衍生物的Pd（0）催化反應通常產生還原產品，這是由于在少取代位上氫化物的攻擊；26對1,1-二亞甲基丙烯基鈀復合物還觀察到相反的區域選擇性。7,27,28
          在[15]-冠（醚）-5存在時，通過甲酸鈉，1（R=Bu）（來自1-（1-己烯基）環丙基甲苯磺酸鹽和Pd（dba）2，2PPh3）的取代反應以80%的收率僅生成亞己基環丙烷33。27,28氫解作用很可能發生在甲酸σ-Pd復合物32經過氫化物的SNi傳遞的過程中。另外，1（R=Bu）與n-丁基鋅氯化物的反應以85%的收率僅生成1-（1-己烯基）環丙烷。以同樣的方式，通過甲酸鈉，1（R=Ph）的氫解作用以81%的收率生成28.27,28
          相應的1-（1-烯基）環烷基酯已經擴展了這些Pd（0）催化的還原反應；不僅通過環張力，而且通過磷配體的立體效應可以檢測到區域選擇性。它們可以為Wittig烯化作用提供一個簡便的替換，特別是當底物對葉立德敏感時。27,28
          在甲酸鈉和[15]-冠（醚）-5的環境下，1（R=SiMe3）的取代反應以90%的收率僅生成（2-三甲基硅基亞乙基）環丙烷35，很可能通過σ-復合物34和SNi氫化物傳遞。相反地，很可能通過σ-復合物36和36’，1（R=SiMe3）與n-丁基鋅氯化物的反應以85%的收率僅生成（2-三甲基硅基乙烯基）環丙烷37。28,29
          丙烯基硅烷和乙烯基硅烷構成了非常有用的多樣合成中間體；30這些Pd（0）催化的還原反應（已經被擴大到相應的三烷基硅基丙烯基酯）提供一個新型，方便，區域選擇性和立體選擇性的方法以合成這些有用的親電試劑。28,29
          在胺，亞胺，羥胺，氨基甲酸酯類衍生物存在的環境下，1（R=H）的親核取代反應生成了（2-環亞丙基乙基）胺（例如16-18），這是由少取代的丙烯基端的專一胺化（見上文）造成，并且從（2-環亞丙基乙基）酰亞胺38研究了環丙烷環的胺化反應，而38很容易從3a和三氯甲烷得到。31因此，在甲苯中簡單的加熱到100℃，38經歷熱誘導的aza-Claisen重排反應得到l-乙烯基環丙基酰亞胺39（96%的收率）。然后，39的氧化反應（NaIO4,RuCl3）和酰胺鍵的酸性裂解以87%的總收率生成l-氨基環丙烷羧酸（ACC）40，因為它的植物化學物質，酶，抗生素和神經化學活動，40目前吸引了特別的關注。2
          通常在過渡金屬催化下也可以得到這樣的熱[3,3]遷移重排。然而與Pd（0）一起的38的處理沒有像預期那樣得到39；很明顯，對于Pd（0）催化，亞胺鹽38是惰性的，并且被未改變地回收。事實上，在這些環境下，很可能形成了1（R=H）和三氯乙酰胺陰離子41，但是由于氧氣比氮氣更為親核，所以反應是可逆的，并重新生成了38。然而，如前文所說（見上），在2-鈉丙二酸酯4存在的條件下，通過Pd（0）處理38定量生成5，毫無爭議地證明了1（R=H）的出現。31
          通過鈀限制六元環陽碳離子中間體41，38與Pd（Ⅱ）催化劑一起的處理又引發了aza-Clasien反應并得到了預期的環丙基胺39。32但是，在原位也生成了復合物1（R=H）（很可能從41或直接從38生成），然后與39反應以72%的收率得到了意外地產物N-（2-環亞丙基乙基）-N-（1-乙烯基環丙基）三氯乙酰胺42。然而，為了避免隨后的反應39¤42，預先對38進行N保護（例如像N-C6H4OMe），然后在Pd（Ⅱ）的催化下以74%的收率得到了39。31
          在[15]-冠（醚）-5（10%）存在時，1（R=H，Ph）與疊氮化鈉反應以79-80%的收率僅生成1-疊氮基-1-乙烯基環丙烷43（R=H,Ph），21而據報道，丙烯基乙酸鹽20和1-乙烯基環己基乙酸鹽經歷Pd（0）催化的，帶有相反區域選擇性的疊氮化反應。33通過在甲醇中的1,3-丙烷二硫酚[HS（CH2）3SH]或氫氧化鈉水溶液中三苯基膦的作用，43（R=H，Ph）的還原反應以60-79%的收率生成1-乙烯基環環丙基胺44（R=H,Ph）。44（R=Ph）中苯乙烯基的氧化裂解（NaIO4，RuCl3）也以73%的總收率得到氨基酸（ACC）40。21
          從市場上可買到的旋光純的（2S）-3-羥基-2-甲基丙酸酯制備出甲磺酸鹽（1R,2S）-45（de：80%）。很可能通過復合物（2S）-46，它經過Pd（0）催化的立體選擇胺化作用（NaN3，[15]-C-5），以85%的收率僅生成疊氮化合物（1R,2S）-48（de>92%）。34
          丙烯基酯的Pd（0）催化胺化作用通常出現整體結構保持，33然而（2S）-46具有所需的構型轉化的取代反應應該像前面所述，生成（環亞丙基乙基）疊氮化合物（2S）-47（軟親核行為，見上），而（2S）-46具有構型保持的取代反應反而應生成相應的（1S，2S）-疊氮化合物（硬親核行為）。因此，（1R,2S）-48的專有生成反應必須是隨后的Pd（0）誘導的（1R，2S）-47異構化的結果，通過鈀部分協調雙鍵立體控制異構化。34無論它可能是什么，（1R,2S）-48[HS（CH2）3SH]隨后的消去反應和氧化裂解（NaIO4，RuCl3）方便地生成具有生物活性的氨基環丙烷羧酸（1R,2S）-49，并具有>99%的對映體過量。34
          在NaH（1 equiv）存在的條件下，通過甲基N-甲苯磺?；被狨?0a-g，1（R=H）的取代反應以77-95%的收率生成甲基N-（2-環亞丙基乙基）-N-甲苯磺?；被狨?1a-g；對于從非對稱的50b-g獲得的51b-g（ee>98%），并沒有觀察到異構手性中心。酯51a-g[DIBALH（0.9equiv）或DIBALH（2.5equiv）和DMSO/（COCl）2]生成相應的醚，它在室溫下與N-甲基羥基胺反應可生成N-甲基硝酮52a-g。這些硝酮52a-g以46-95%的收率自發地變成順融三環異惡唑53a-g和54a-g。環亞丙基環張力（△S=40.9kcal/mol）與依賴于氨基酸部分上R取代基立體效應的非對映選擇性一起，強烈地增加了這種區域選擇性的分子內1,3-兩極環加成反應的環加成率。36因此，R=Me太小不足以誘導53b和54b（de：10%）上的非對映選擇性；更大的取代基R=i-Pr，PhCH2有利于54c,e（de：22-24%）的生成，然而R=3-吲哚基-CH2有利于53f（de：22%）的生成。另一方面，R=Ph和-（CH2）3-（甲基脯氨酸酯）生成純非對映選擇性環加合物53d,g（de>99%）。34通過分子機理計算（MAD），過渡態能量計算有效地證明，當R=Me（⊿E=1.5kcal·mol）時，外-R和內-R過渡態（可分別生成53a-g和54a-g）僅僅在能量上有細微的差別，但當R=Ph和脯氨酸（⊿E=4.39和10kcal·mol）時明顯提高，所以毫無疑問的證明了這一非對映選擇性。25,35
          在二甲苯中簡單加熱到130-140℃，純環加合物53a-g經過熱誘導環增反應以冷人滿意的收率得到吡咯[3,4-乙]-7-吡啶酮。經過弱N-O鍵的加熱裂解，這種重排作用進行以生成環丙氧雙自由基中間體5a-g，然后它很容易經過張力釋放的環丙烷環開作用生成雙自由基56a-g。然后在氮氣和56a-g末端碳原子之間的分子內根耦合，以完整的化學、區域、非對映和對映選擇性生成了旋光純雙環產物57a-g（ee>99%）。從純環加合物54b,c,e觀察到了相同的熱行為。25,35當在硝酮生成后不需要附加試劑或催化劑時，這整個過程與最大化“原子經濟”一起出現。24
          就在最近，作為P物質拮抗劑37或強力的DNA解旋酶抑制劑38，這種二氮雜二環[3,4]壬酮的衍生物顯示了令人感興趣的生物活性；它們作為主要疾?。ㄏ⒀装Y、疼痛、偏頭痛、血管性頭痛）治療的有前途的治療藥物出現。39此外，這種吡咯并[3,4]吡啶（或4-氮雜異吲哚）環系統存在于強力抗癌藥物喜樹堿5840、強力抗病毒藥物嗎皮斯堿5941和像短小蛇根草甙60那樣相關天然產品中的B環、C環中，或者存在于非天然產品中。42
          在NaH（1equiv）存在的條件下，1（R=H）與甲基羥乙酸酯61的反應以82%的收率生成了O-（2-環亞丙基乙基）羥乙酸酯62。同樣的，62（DIBALH）的部分還原反應和N-甲基羥基胺的加成反應以90%的收率生成相應的硝酮，然后自發的變成呋喃[3,4-c]異惡唑63。這種三環類異惡唑63也經過熱誘發環擴反應，以73%的收率生成呋喃[3,4-b]吡咯衍生物64。25從相應的環亞丙基烷基腈氧化物也已經成功獲得這種簡便的新工藝。25
          另外，按完全一樣的過程，在堿（LDA）存在時，在室溫下五分鐘內以87%的收率生成2-（2-環亞丙基乙基）甘氨酸衍生物66a表示N-（二苯基亞甲基）甘氨酸酯65a（X=OMe）作為親核試劑使用。從碳酸鹽2c（R=H），與希夫堿65a一起而沒有其他附加的堿，該Pd（0）催化的C-甲基化作用發生，并以76%的收率生成66a。7,43樟腦磺內酰胺改性甘氨酸65b44（X=樟腦磺內酰胺）的使用以一個較好的非對映選擇性（de>90%）生成66b。66b的脫保護生成旋光純的（S）-2-氨基-4-環亞丙基酪酸67，正被恢復的手性輔助達90%以上的收率。43
          非天然化合物（S）-67是甲叉環丙基丙氨酸A[3-（2-亞甲基-環丙基）丙氨酸]68的一個同分異構體，68來自于西非荔枝果樹（）未成熟的果實，是牙買加嘔吐病的病原體，并導致致命的低血糖和有機血癥。45被認作是異基因-甘氨酸的（S）-67也抑制丙酮酸新陳代謝生成單糖，45但是并不能誘發脂肪酸的線粒體氧化。2  
                
          一種制備旋光純α-丙烯基-α-氨基酸的一般簡便的方法是基于這種手性改性甘氨酸等價物的鈀催化烯丙基化。43
          在最近五元碳環系統構建的方法中，炔烴的鈷介導環加成反應以Pauson-Khand反應（PKR）而為人所知，反應中炔烴由于羰基插入而變成鏈烯烴，生成了一個環戊烯酮，這個反應已經引起了特別的興趣。46在標準環境下，從八面羰基二鈷[Co2（CO）8]和二甲基（2-環亞丙基乙基）炔丙基-丙二酸8開始制備烷基鈷復合物69，其中8從1（R=H）（見上）中很容易獲得。在氧環境下，69與N-甲基嗎啡氮氧化物（NMO）或三甲基胺氮氧化物（TMANO）一起處理，以73和87%的收率分別地生成雙環[3.3.0]辛烯酮70。與此相反，從22派生得到類似的二甲基2-（2-異亞丙基乙基）-2-炔丙二酸在相同的條件下并不環化，再一次說明，大環張力影響反應活性。47這一順序被應用于種種不同取代的6-環亞丙基-1-己炔，以非常好的收率生成羅環丙烷雙環[3.3.0]-1-辛烯-3-酮.47
          70控制三奎烷倍半萜的基本框架是非常值得注意的，例如senoxydene 71, silphinene 72, a,b-cedrenes 73 和 modhephene 74。實際上，通過2-dioxanylethylcuprate簡單的Michael加成反應已經改變了70，隨后通過一個不對稱縮合反應得到一個三奎烷71和72的合適前驅。48
          使用手性乙二醇衍生物，從1（R=H）制備不對稱的1,6-烯炔75。雖然被大量取代（PKR對位阻現象非常敏感）46，75a-c經過促進環合作用的三炔胺氧化物（NMO或TMANO），并在鈷復合物76a-c之后，以63,69,和76%的收率分別生成螺旋環丙烷雙環[3.3.0]-1-辛烯-3-酮77a-c。對于77a（de：33%），當R=Me時，環合反應中的非對映選擇性低；但對于77b（de：67%），當R=Ph時選擇新增加；對于77c（de：73%），當R=環己基時選擇性增加。47
          與二甲基酮酸鋰一起，經柱層析法分離的（S）-77b的得到進一步轉變，在脫甲硅基（Me2CO，p-TsOH）后以85%的總收率生成雙環[3.3.0]辛酮78，然后在延長加熱后以59%的收率生成旋光純的（5R）-二酮79。47,48
          結合起來，容易獲得亞烷基環丙烷的最方便的現行方法是基于通過軟親核試劑對復合物1的取代反應或通過以HCOONa為鈉源的還原反應（見上）。顯然，不對稱的π-1,1-二亞甲基丙烯基鈀復合物，比如以（2S）-46為例，能夠生產光活性的亞烷基環丙烷。
          從它們的二甲基外消旋酸鹽的酶（脂肪酶，酯酶）水解作用，49,50或手性酰亞胺烯醇化合物的立體選擇烴化反應，51不對稱的α-烷基琥珀酸鹽在制備規模上是現成的。例如，（2S）-80（ee>92%）經過酮醇型環化作用（Na，CkSiMe3）和C4 ?¤ C3環縮作用后，生成（1R,2S）-1-羥基-2-甲基環丙烷羧酸81，52作為甲磺酸鹽（1R,2S）-82的合適前驅體來使用。12
          通過甲酸鈉和[15]-冠（醚）-5（見上），Pd（0）催化的（1R,2S）-82氫解反應以高收率（79-85%）生成旋光純的（E）-（2S）-亞戊烷基（2-甲基環丙烷）84和（1R,2S）-2-甲基-1-（1-戊烯基）環丙烷85的分離混合物，該反應有被配體性質大大影響的區域選擇性。事實上，三價磷配體的立體效應以控制過渡金屬復合物的化學行為而為人所知。53就像對復合物1（R=Ph,Bu）先期觀察到的，27,28當作為鈉源使用HCOONa時，磷上取代基尺寸的增加有利于亞烷基環丙烷（2S）-84的形成，而當n-丁基鋅氯化物是氫源時，尺寸增加不利于乙烯基環丙烷衍生物（1R,2S）-85的形成。因此PPh3，P(P-甲氧基)3和P(0-甲氧基)3和P（o-甲苯基）的成功使用把（2S）-84/（1R,2S）-85比率從63/37增加到81/19。12
          然后，通過m-氯per苯甲酸（MCPBA），（2S）-84（de：100%）環氧化反應以90%的收率生成（2R,3S,4S）-86和（2S,3R,4S）-87的7:3混合物，這構成了不對稱的氧雜螺戊烷的第一個全合成。54
          在用催化量的碘化鋰（1%）處理上，環氧作用的混合物經過定量的C3 ?¤ C4環擴作用后，生成非對映的（2R,3S）-88，（2S,3S）-2-丁基-3-甲基環丁酮89以及區域異構體2-丁基-4-甲基環丁酮90的55：17：28的混合物。
          用MCPBA進一步處理分離出的環丁酮（2R,3S）-88，生成（3S,4R）-4-丁基-3-甲基丙酮酰91（ee>92%）；而在相同的環境下，（2S,3S）-89變成非對映的內酯（3S,4S）-92（ee>89%）。54從白橡木可分離出這兩種丁酮酰（以Quercus內酯a和b為人所知），而且儲存在橡木桶中的紅酒和烈酒中發現了這兩種丁酮酰。54
          這些丁酮酰的第一次非對稱合成涉及1-乙烯基環丙醇衍生物的酸誘導環擴反應，也從α-羥基酸（1R,2S）-81和琥珀酸鹽（2S）-80中生成。52非對稱的環丁基酮（例如(2R,3S)-88 和 (2S,3S)-90）現在不僅可容易地用來向γ-丁內酯（MCPBA）提供合適的前驅，而且向環丙酮（CH2N2）和γ-丁內酰胺（ArSO2ONH2）提供。56
          最近，從澳大利亞海洋海綿屬amphimedon中已經分離出amphimic酸93（R=H,Me）。作為DNA拓撲異構酶Ⅰ抑制劑，這種緊脂肪酸（C27-C28）（擁有一個環亞丙基部分（SE：40.9kcal·mol-1））的活性比鏈C18高100倍，而且也顯示了對抗P388白血細胞（IC50:1.8μm）的細胞毒性。57合成涉及像1這樣的π-1,1-二亞甲基鈀復合物，現在它們的全不對稱合成正在調查研究中。58
          最近提出制備高功能化環丙基（E）-97a-b的替代方法，即通過Pd（0）催化的一鍋串聯烷基化和通過不同α取代的乙腈95a-d1,4-二環丁-2-烯（市場上可以買到的）的SN’環化。通過兩性離子中間體π-丙烯基鈀復合物96a-d，該反應發生并以67-87%的收率生成2-乙烯基-1-取代的環丙烷腈（E）-97a-d。96a-d的SN’環化具有較高的非對映選擇性（de：88-100%）；通過π-丙烯基鈀部分地攻擊和負碳離子的構型轉變（涉及乙烯基和腈基團的立體青睞原位關系），該反應發生。59
          例如，（E）-97a（de：100%）的簡單二酰亞胺還原生成（E）-98，它作為合適的coronamic酸的前驅體使用。59,60另外，臭氧分解能夠生成具有生物價值的環丙烷甲醛（E）-99，2也能生成2,3-環己甲醇氨基酸（ACCs）61。
          有人試圖通過這種新前驅體的方法得到非對稱合成，使用手性鈀配體[例如（S）-或（R）-BINAP]，手性氨基乙腈[來自1-羥基蒎烷酮]或手性丙烯基氯化物[來自（2S）-甲基乳酸鹽]，已經生成了（1S,2R）-97a及其衍生物，這個反應具有完全的非對映選擇性（de=100%），但對映選擇性很低（ee≤32%）。61事實上，這些結果已經指出了環化步驟96a?¤97a的可逆性，以及Pd（0）誘導的乙烯基環丙烷溫和環開化的結果。62為了解決這個問題，通過希夫堿95a陰離子，從丙烯基氯化物（4S）-100[來自（2S）-甲基乳酸鹽，ee>94%]的Pd（0）催化的烷基胺化反應，以97%的產率制備2-氨基-6-羥基庚-4-烯腈（6S）-100。當鈀存在，但在Mitsunobu反應環境（DEAD/PMe3）下，（6S）-101經過預期的非對映選擇的環化作用，以77%的產率生成1-氨基環丙烷-腈衍生物（1S,2R）-102（ee>83%），它也構成了ACCs的一個有效地前驅體。61
          由此可得出結論，在1-（1-烯基）環丙酯2b-g或3b,c上存在烯丙基離去基團時，（1R,2S）-45和（1R,2S）-82對于阻止三元環開和致使π-1,1-二亞甲基丙烯基鈀復合物（例如1，（2S）-46和（1S）-83）生成的不可逆是至關重要的。
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          注：本文為提供者翻譯的，由于知識所限，其中錯誤在所難免，敬請原諒。如有問題可以查找原文。