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          三氟乙酰亞氨鹵化物作為常用的氟化物衍生物
          
        
            
            
          •  2012-12-11
            • 
            
          •  專題
            • 
        
          
        
          一、三氟亞氨基鹵化物介紹
          含有三氟甲基基團的有機化合物在醫藥、農藥和電子材料如液體晶體的關鍵功能中扮演重要角色。以下介紹幾種三氟甲基（-CF3）轉化為有機化合物的三種方法：1，利用含（-CF3）的化合物；2，三氟甲基衍生物使用三氟甲基合成制劑如化合物CF3-TMS、FSO2CO2Me、CF3等。3，利用氟化劑如F2、HF將CCl3和COOH基團轉化為-CF3。方法3是大規模工業生產合成含有-CF3化合物的傳統方法，合成的分子大部分是結構簡單、性質穩定的分子。另一方面，方法1和2在實驗室已經用于結構復雜和具有價值的化合物的合成。1)
          現今沒有太多的含有-CF3化合物應用于商業生產，因此開發合成復雜結構的含有-CF3化合物非常重要。他們應該在高收率的前提下，從容易合成的、含有高度潛在功能的分子著手，再作進一步修飾分子。在這個基礎上，根據以下前沿文獻顯示，三氟亞氨基鹵化物是一個獨特的有價值的含-CF3化合物：a：可以一步高收率的由三氟乙酸合成，b：可以相對穩定的貯存 c：含有高度潛能的基團如CF3、亞氨基的C=N雙鍵和鹵素（圖1）。
          （綜述）：利用三氟乙酸在高收率（85%-95%）的前提下合成亞氨基鹵化物（X：Br、Cl）的方法（圖2）。2)由于四氯化碳（CCl4）禁止使用，還可以用PPh3Cl2代替四氯化碳。在工業生產制造中，相應的可以在磷酰氯的作用下由三氟乙酰胺轉化成亞氨基氯。2c)
          亞氨基碘1（X：I）的合成是相應的氯化物、NaI按一定比例加入丙酮中反應，使分子中的Cl交換為I。由于亞氨基氯相對比較穩定，因此可將未反應的亞氨基氯通過硅膠柱層析法分離出來循環使用。三氟亞氨基鹵化物在酸性或中性條件下可以緩慢水解，但在基本條件下反應迅速。相反不含氟的亞氨基鹵化物一般迅速與水反應形成酰胺。穩定的酸性源自亞氨基受-CF3吸電子的影響自身的質子化。
          （反應）：亞氨基鹵化物通過碳正離子4、自由基5、碳負離子6（圖1）形式廣泛應用于有機合成。例如，氯化物1（X=Cl）可與親核物質發生親核取代反應或在酸性催化作用下進行傅克反應，將氯轉換到其他官能團上。碘基、硒基、偶氮亞氨基化合物2通過光催化反應或熱化學反應生成碳自由基5，它可以生成烯烴、炔烴、芳香烴化合物。亞氨基鹵化物1可以通過氧化加成形成低價過渡金屬化合物或者鹵素金屬交換反應轉化成相應的亞氨基金屬化合物3，也可以與親電物質發生親電反應或過度金屬催化交叉耦合反應（圖1）。
          2 三氟乙酰亞氨基鹵化物與親核試劑的反應
          2.1含氧親核試劑
          由于亞氨乙酰鹵的亞氨基碳有強親電性，它在堿催化溫和條件下易于醇發生反應生成相應的亞氨酸酯7和10，該反應收率較高。（圖3,4）每個亞氨酸酯73)和104)可通過重排反應合成氨基酸衍生物。重排動力來自具有比亞氨酸酯7更高熱力學穩定性的相應的酰胺。亞氨基氯化物1與重氮醇化物12反應生成酰胺13（圖5）。5)由13生成的碳烯中間體被分子內的氨基羰基氧進攻，緊接著重排形成14.該重排高度依賴于取代基。例如，三氯乙酰胺通過1,2—芳環轉換形成16.在整個重排過程中12芳環上的C-3通過imidate-amide重排成為14的C-2。
          自從yu等人報道19與醇反應具有高反應活性并且在路易斯酸作用6b)下有較好的離去能力，19常常被用來糖基化反應。6)三氟乙酰亞胺酯（糖基供體）與乙醇（糖基受體）可以順利的在溫和的條件下反應，具有較高收率如表6。
          2.2含氮親核試劑
          亞氨基氯化物1中的氯可以通過含氮的親核試劑平穩地取代給各種氨基酰胺 ，這可以被轉換為有用的三氟甲基含氮雜環化合物。一些合成應用化合物如氧化環化化合物22與次氯酸叔丁酯（t-BuOCl）作用生成CF3-benzotriazine 23，7)與苯肼反應跟著通過縮合環化形成三氟甲基三唑化合物24,通過環化作用形成亞氨基 疊氮化物即三氟甲基三唑化合物258)（圖7）。含二氟甲基 的間二氮雜萘28的合成是通過連續的環化脫氟作用及連續通過氮雜環丙烷中間27，而27是從imidamide 26合成而來的(圖8)。9)
          2.3.與碳親核試劑的反應
          亞氨基氯化物1還可以與碳親核試劑會發生反應,因此它通常用于含有-CF3化合物的合成。合成的例子如2-CF3-取代喹諾酮類2910)和具有非對映體異構的2-S-3-氨基丁酯3011)的合成分別列在圖表9和圖表10。
          Fustero等人已經通過雙氟亞氨基氯化物31和光學活性亞砜32合成了光學純環氨基酸36，緊隨其后的是非對應異構體減少亞氨基，用亞硫?；鳛槭中暂o助物。閉環化合物在Grubbs催化下通過復分解反應衍生出b,b-二氟環狀氨基酸36（圖11）。12)與5號位和6號位有關的b,b-二氟環狀氨基酸已由相關的亞氨基氟化物合成。13)同樣的方法已用于合成三氟、二氟、氯代二氟丙氨酸37（圖12）的合成。14)減少非對應異構體亞烯胺38可與亞氨基氯化物合成手性惡唑啉39，并進一步合成b-氨基酸衍生物40。此法可以合成光化學純b-氨基酸衍生物42（圖13）。15)
          2.4 分子內碳的親核反應
          亞氨基分子內碳的親核反應已用于含氮雜環化合物的合成。亞氨基氯化物43的芐基位溴可以有選擇性的與鎂反應，即使有芳環上的碳-氯成2-CF3-吲哚衍生物44（圖14）。16)氫化后47的緊接著分子內烴化生成b-氨基-a，b不飽和環酯49，分子47是由二氟亞氨基氯化物45與手性丙烯酸酯46反應合成。非對應異構體49加氫生成五環氨基酸50。（圖15）17)
          3 三氟亞氨基鹵化物及衍生物的自由基反應
          當三氟亞氨基鹵化物Ｘ是碘、硒、偶氮當三氟乙酰亞胺衍生物2的官能團有碘基、硒基或含氮基團,在光照或加熱條件下就會產生相應的激進物質5,這就會觸發它與烯烴、炔烴的激進反應。圖表16展示了這兩種分子內的和分子間的反應機理?；衔?strong>51與苯乙炔在光反應條件下產生的互為同分異構體52和53的混合物。攻擊由乙烯基激進的中間體的ipso位置和斯皮羅環C-N鍵的斷裂會導致1,2位的遷移從而生成化合物52。而另一方面,打破的C-C鍵的1、2位的遷移會導致另一個化合物53的形成。18b)在光照條件下化合物54會生成含有3-Ketoindole的化合物55.這個分子內的C-I鍵形成C-C三鍵，通過由imidoyl激進形成的中間和一部分后來水解反應形成的iodoalkylidene作用形成一個酰基從而生成含有3-Ketoindole的化合物55，作為最終產物。18a)
          4 三氟乙酰亞胺鹵化物與金屬化合物的反應
          三氟乙酰亞胺金屬化合物57可能適用各種各樣的通過金屬碳碳鍵的形成三氟甲基氮化合物的合成。三個活潑的基團56,57,和58都可適用于作為X基團如圖表17.許多報道已經發表了尤其是關于異丙烯基金屬化合物56的報告。19)另一方面,三氟乙?；饘倩衔?strong>58非常不穩定的,只有三氟乙?；Z類化合物被用于有機合成。20)我們團隊已經廣泛研究了三氟亞氨代乙?；饘倩衔?strong>57。三氟亞氨代乙?；饘倩衔?strong>57化學結構，它的合成方法，化合物的性能，有關的化學反應以及它的應用已經被描述在我們的文章中。
          三氟亞氨代乙?；饘倩衔?strong>57的穩定性主要來源于碳金屬共價鍵的穩定性。碳原子與金屬原子之間很小的電負性差異就能提供很高的共價鍵穩定性（圖1）。例如，含Pd金屬化合物在130°C條件下還能在很長一段時間內具有很好的穩定性。與此同時,有機鋰化合物必須保存在一個至少低于-60°C的條件下,盡管有機鋰化合物在大多數反應中充當碳負離子。亞氨基有機鋰化合物59的形成是由丁基鋰通過方法1與碘在原位交換，進而迅速與親和物質反應形成60。在-60°C以上時，不穩定的鋰化物59形成中間體60產生二聚體。（圖18）21)相應的Zn化物與Zn—Al在DMF中保存比Li化物穩定，并且可與親電物質反應。（圖19）22)
          亞氨基鎂由亞氨基氯與保存在TMS-Cl中的Mg在TFH中反應制得。Mg基化合物在0°C保存相對較穩定。具有選擇性的甲硅烷基化１的亞氨基碳在-700°C生成亞氨基硅烷62，產率約為70％。（圖20）23)有趣的是，該反應在0°C時高產率的生成雙甲基硅烷63。連續的Mg催化使C-Cl和C-F激活，形成63。這個雙甲基硅烷烯胺63有三個反應點：N、C-1、C-2。逐步激活的N和C-1與KF反應生成64。同時，激活的N在路易斯酸作用下，C-1與KF反應生成65。63在路易斯酸催化作用下C-2與苯甲醛烷基化形成65a。然后，苯甲酸化合物66b被轉換成4-羥基-3,3-二氟-2-丁基氨基酸的前體68b（圖20,21）。24)63在F離子催化劑作用下脫去甲硅烷基，并在氨基N上進行烯丙基化生成69,69經過aza—Claisen重排生成二氟化合物70，71，72圖21）。25)
          在Ｆ離子催化下脫甲硅烷基的62可以生成五價硅酸鹽中間體73，等量亞氨基的碳負離子比鋰化物更穩定，并且更已保存，它可以在50°C進行烷基化為74（圖22）。26)因此，亞氨基硅烷-62可以用于親電性較弱的物質反應。
          含Pd化合物75可以由任何亞氨基鹵化物（X：I、Br、Cl）制得。然而,低化合價的鈀決定鹵化物的氧化加成反應速率，因此，碘代亞氨基鹵化物最有用的反應是氧化加成和亞氨基鹵化物與親核試劑的親核取代的反應，兩種反應相互競爭，尤其是與親核試劑的反應超過了氧化加成反應的反應速率。鈀金屬亞氨基鹵化物75被用來生成各種碳碳鍵和如圖表23和24所示的化學反應。與1-烯烴反應的Heck-Mizorogi反應和與炔烴反應的Sonogashira反應分別被非常成功地用來制備ene-imines 和 yne-imines。27)Pd催化作用下，1（X=I）被烷氧基化，它與伯醇如含有芐基和苯基生成收率較高的3,3,3,-三氟-2-亞氨基丙酸酯，該物質是合成三氟乙酸酯類物的原料。28)值得注意的是甚至3-丁酯類化合物78（R=t-Bu）可以在DMF或DMI作溶劑中以60-70%的收率制得。29)在缺少親和物質的情況下，75的二聚體可通過Pa類物質合成α-二亞胺類化合物79。（圖23）30)
          溴基二氟乙酰亞氨基碘化物81可由b,b-二氟脯氨酸86合成（圖24）。31)酯82是從亞氨基碘代物81在Pd催化被烷氧基化（carboalkoxylation）及其它的亞氨基的基團在Pd (OCOCF3)2催化劑條件下受到下不對稱氫化作用，在三氟乙醇32)的條件下生成化合物83，產率為88%?；衔?strong>83的烯丙基自由基和84強化的對映體通過再結晶緊隨其后臭氧化、脫水，然后化合物85經氫化作用，經光化作用合成純的脯氨酸化合物86。31)
          含有一個鹵素原子的亞氨基鹵化物1迄今為止還沒有通關實驗合成驗證的（圖23）。然而，合成含有一個亞氨基和一個鹵素原子的產品會增加其附加價值。圖表25展示了一個例子：含有一個鹵素原子和一個亞氨基的化合物可以被有效的利用在化學合成中。33)在4位含有一個氯原子的喹啉環可以有效地用來合成喹諾酮羧酸89。
          銠催化劑也可以激活亞氨基氯化物90。在化合物90的N-芳基環的鄰位引入炔烴，亞氨基碳通過亞氨基和銠催化劑共同作用生成喹啉環91。與各種含炔基化合物反應可以有效地代替喹啉骨架(圖26)。34)
          5結論
          如今,約有百分之十的現有的商業化藥物含有氟原子或具有氟功能，這點明顯增強了他們的生物活性。因此，氟化物被人們廣泛的關注和利用。然而,合成有機氟化學最大的問題之一尋找是一個較小的對于目標分子具有可用性的起始氟化合物。在此基礎上,有機合成化學家正負責開發多才多藝有機氟合成塊，此合成塊可以通過傳統的反應提供高度可用的起始基物如三氟乙酸。三氟亞氨基乙酰化鹵代物（Trifluoroacetimidoyl）是非常有用和可靠的化合物，這正是有機氟化學所需求的合成產品。他們正在準備開發這樣的一個反應，在非常傳統的條件三氟乙酸只通過一個步驟的反應就能得到目標產物，并且具有很好的產量。這個亞氨基鹵化物1為我們提供了通用的具有反應活性的亞氨基碳正離子,自由基和碳負離子,特別是亞氨基金屬物（imidoyl metals）,所有這一切都是可靠的有機合成方法并且將來會被更加廣泛地利用。
          參考文獻
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          注：本文為提供者整理翻譯的，由于知識所限，錯誤在所難免，敬請原諒。如有問題可以查找原文。