頭孢克肟 Cefixime

編號系統

CAS號：79350-37-1

MDL號：MFCD03788802

EINECS號：暫無

RTECS號：暫無

BRN號：暫無

PubChem號：24851186

物性數據

1.性狀：白色或淺黃色結晶性粉末，無臭或略有異臭。

2.溶解度：易溶于乙醇或二甲亞砜，微溶于丙酮，幾不溶于乙醇、己烷、乙酸乙酯或水。

毒理學數據

急性毒性峨。小鼠，大鼠(mg/kg)：全部＞10000口服；5000，7000靜脈注射。

生態學數據

暫無

分子結構數據

1、  摩爾折射率：130.08

2、  摩爾體積（cm³/mol）：302.7

3、  等張比容（90.2K）：898.9

4、  表面張力（dyne/cm）：77.7

5、  極化率（10-24cm3）：51.57

計算化學數據

暫無

性質與穩定性

暫無

貯存方法

暫無

合成方法

方法1：以7-ACA為原料。
          7-ACA(18.7g，67mmol)懸浮于120ml水和120ml甲醇的混合溶液中，在-20℃下滴加氫氧化鈉(5.5g，142mmo1)溶18ml水的溶液，在-10～-20℃下攪拌25min，用濃鹽酸中和至Ph：7.5。在15℃下加入水楊醛(10.7g，87.6mmo1)，然后攪拌1h。加入二苯基重氮甲烷(15.7g，80.9mmo1)在85ml乙酸乙酯的溶液，繼續攪拌1h。在反應過程中，用1mol/L鹽酸保持反應液的Ph值為4.0～4.5。反應液用550ml乙酸乙酯提取，提取液用鹽水洗，減壓濃縮。剩余物用石油醚浸漬，得29.6g化合物(I)，收率78.1%，熔點97～98.5℃(分解)。化合物(I)(1.01g，2mmo1)溶于10ml二氯甲烷，在-30℃下加入五氯化磷(0.46g，2.2mmo1)和吡啶(0.176g，2.2mmo1)，在-20～-30℃下攪拌1h。將反應液傾入冰水，分出有機層，用鹽水洗，干燥，減壓濃縮。得0.9g化合物(Ⅱ)，收率85.7%，熔點180.5～182.0℃。
           化合物(Ⅱ)(4.0g，7.6mmo1)溶于10ml二甲基甲酰胺，在冷卻和攪拌下加入三苯膦(2.2g，8.4mmo1)。加畢，在室溫下攪拌2h。將反應液傾入250ml異丙醇中，過濾收集沉淀(6.7g)。將該沉淀溶于10ml二氯甲烷和5ml水，加入17.4ml 36%甲醛水溶液。用10%碳酸鈉水溶液調至Ph=9.0。在室溫下攪拌1h后，用20ml二氯甲烷提取。提取液用鹽水洗，干燥，減壓濃縮。得3.0g化合物(Ⅲ)，收率78.9%，熔點180.5～182℃(分解)。
           化合物(Ⅲ)(18.96g，38.2mmo1)溶于135ml乙酸乙酯和34ml乙醇的混合液中，在室溫下加入5.7ml濃鹽酸，攪拌1.5h。過濾收集沉淀，用乙酸乙酯洗，干燥。得11。32g化合物(Ⅳ)，收率69%，熔點172～173℃(分解)。
           在-5～0℃和攪拌下，往二甲基甲酰胺(3.66g，50.1mmo1)和80ml四氫呋喃中，滴加三氯氧磷(7.7g，50.1mmo1)，攪拌30min得到Vismeier試劑。在冰浴冷卻下，加入化合物(V)(13.8g，41.8mmo1)，再攪拌1h得到化合物(V)的活性溶液。在-20℃下，將該溶液加到化合物(Ⅳ)(15g，34.9mmo1)和N-(三甲基硅基)乙酰胺(MSA)(32g，244mo1)在150ml乙酸乙酯的溶液中，繼續攪拌30min。加入乙酸乙酯和水，分出有機層，用5%碳酸氫鈉溶液和鹽水洗，干燥。減壓濃縮，剩余物用異丙醇浸漬，得23.1g化合物(Ⅵ)，收率97.5％
           化合物(Ⅵ)(19.0g，28.0mmo1)溶于380ml甲醇，在室溫下加入濃鹽酸(11.6g，112mmo1)，攪拌1h。用5%碳酸氫鈉水溶液中和，減壓濃縮。剩余物溶于乙酸乙酯后，用鹽水洗，干燥。減壓濃縮，剩余物用異丙醇浸漬，得15.3g化合物(Ⅶ)，收率84.1%。
化合物(Ⅶ)(15.0g，23mmo1)溶于15ml苯甲醚，在冰浴冷卻下，加入60ml三氟乙酸。加畢，在室溫下攪拌80min。在攪拌下，將該反應液滴加到600ml異丙醇中。過濾收集產生的沉淀，溶于5%碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯洗。用5%鹽酸將該水溶液調至Ph=6.0，用大孔非離子吸收樹脂(Diaion HP-20)柱層析，用水洗脫。在冷卻下，用10％鹽酸將流出液酸化至Ph=2.3。過濾收集沉淀，干燥，得3.55g頭孢克肟，收率34.1%。
方法2：以脫乙酰頭孢菌素C為原料。
        脫乙酰頭孢菌素C鈉鹽(118.6g，0.3mo1)溶于1.0L水和0.6L丙酮，在10～15℃下加入苯甲酰氯(42.1g，0.3mo1)，在加入過程中，用20％碳酸鈉溶液保持反應液的Ph值在6.5～7.5。加畢，在10～15℃下攪拌1h。減壓蒸去丙酮，剩下的水溶液用乙酸乙酯洗。往水溶液中加入300ml乙酸乙酯，加入重氮二苯甲烷(135.8g，0.75mo1)在1.0L乙酸乙酯中的溶液。用濃鹽酸調至Ph=3.5后，在室溫下攪拌1.5h。再用濃鹽酸將反應液調至Ph=2.5后，分出有機層，用鹽水洗，干燥，減壓濃縮。剩余物溶于400ml丙酮，加入4.0L異丙醚。收集沉淀，得224.8g化合物(Ⅷ)，收率92.5%。
化臺物(Ⅷ)(100g，0.123mo1)溶于600ml二氯甲烷，在-30℃下加入五氯化磷(25.6g，0.123mo1)，再加入吡啶(9.8g，0.123mo1)。在-20～10℃下攪拌1h后，將反應液傾入500ml二氯甲烷和300ml水的混合液中。分出二氯甲烷層，用鹽水洗，干燥，減壓l濃縮。剩余物用異丙醚浸漬，得114.5g粉末狀的化合物(Ⅸ)，收率98%。
         化合物(Ⅸ)(102g，0.123mo1)溶于300ml二甲基甲酰胺，在35℃下加入碘化鈉(18.4g，0.123mo1)，攪拌30min。加入三苯膦(48.5g，0.185mo1)，在35～38℃下攪拌1h。減壓濃縮至剩2/3體積后，將其滴加到5.0L異丙醇中。過濾收集沉淀，用異丙醚洗，干燥。減壓濃縮，剩余的固體約123.5g溶于1.0L二氯甲烷，在25℃下加入300ml 36%甲醛，攪拌2h，并用20%碳酸鈉保持Ph值為9.0。反應結束后，用10%鹽酸調至Ph=5.0。分出有機層，用鹽水洗，減壓蒸發。剩余物用乙酸乙酯浸漬，得63.5g粉狀末的化合物(X)，收率75.8%。
          在5℃下，往五氯化磷(15.5g，74.4mmo1)在200ml二氯甲烷的溶液中，加入吡啶(5.9g，74.4mmo1)，攪拌20min。在5℃下加入化合物(X)，攪拌2h，冷至-40℃，一次性加入同樣冷至-40℃的120ml甲醇。反應液在1h內緩慢升至20℃。反應液減壓濃縮，剩余物用300ml乙酸乙酯和50ml水浸漬。過濾收集沉淀，用50ml異丙醇洗2次，再用50ml異丙醚洗。得8.4g結晶狀的化合物(Ⅳ)，收率79.0%。
化合物(Ⅳ)再和方法1一樣反應得到頭孢克肟。

               側鏈的制備：以乙酰乙酸乙酯為原料，在乙酸中亞硝化在2位引入羥肟，用硫酰氯氯化在4位引入氯，和硫尿環合得到噻唑衍生物，和三苯甲基氯反應以保護2位上的氨基，再和溴乙酸叔丁酯反應，以在肟羥基的氧上引入乙酸基，氫氧化鈉水解再氯化使成酰氯，即得到所需的噻唑側鏈。

用途

第三代口服頭孢菌素類廣譜抗生素，對鏈球菌屬等革蘭陽性菌、淋球菌、流感桿菌等革蘭陰性菌，以及對頭孢克羅、頭孢氨芐、頭孢羥氨芐耐藥的大腸桿菌、肺炎桿菌、奇異變形桿菌等有較強的抗菌作用，并對各種細菌產生的β-內酰胺酶穩定。長效、高效，可每天一次給藥。臨床用于敏感菌所致的呼吸道感染、尿道感染、膽道感染等。為頭孢類抗菌素。

安全信息

危險運輸編碼：暫無

危險品標志：暫無

安全標識：暫無

危險標識：暫無

文獻

None

備注

None

表征圖譜