阿立哌唑 Aripiprazole

編號系統

CAS號：129722-12-9

MDL號：暫無

EINECS號：暫無

RTECS號：暫無

BRN號：暫無

PubChem號：暫無

物性數據

1.性狀：無色片狀結晶

2.熔點（oC）：139～139.5

毒理學數據

暫無

生態學數據

暫無

分子結構數據

1、  摩爾折射率：120.30

2、  摩爾體積（cm³/mol）：355.0

3、  等張比容（90.2K）：936.3

4、  表面張力（dyne/cm）：48.4

5、  極化率（10-24cm3）：47.69

計算化學數據

1.疏水參數計算參考值（XlogP）:4.6

2.氫鍵供體數量:1

3.氫鍵受體數量:4

4.可旋轉化學鍵數量:7

5.互變異構體數量:3

6.拓撲分子極性表面積44.8

7.重原子數量:30

8.表面電荷:0

9.復雜度:559

10.同位素原子數量:0

11.確定原子立構中心數量:0

12.不確定原子立構中心數量:0

13.確定化學鍵立構中心數量:0

14.不確定化學鍵立構中心數量:0

15.共價鍵單元數量:1

性質與穩定性

副作用   全身：常見-流感綜合征、周圍性水腫、胸痛、頸痛、頸強直；少見-骨盆痛、自殺傾向、面部浮腫、不適、光敏感、臂強直、頜痛、寒戰、氣脹、頜緊閉、腹部增大、胸部緊迫感；罕見-咽喉痛、背緊、頭沉重、念珠菌病、咽喉發緊、腿強直、頸緊、美尼爾氏綜合征、中暑。
心血管系統：常見-高血壓、心動過速、低血壓、心動過緩；少見-心悸、出血、心肌梗塞、QT間期延長、心臟停搏、心房顫動、心力衰竭、**傳導阻滯、心肌缺血、靜脈炎、深靜脈血栓、心絞痛、期外收縮；罕見-血管迷走神經反應、心臟擴大癥、心房撲動、血栓性靜脈炎。
消化系統：常見-厭食、惡心和嘔吐；少見-食欲增加、腸胃炎、吞咽困難、胃腸脹氣、胃炎、齲齒、牙齦炎、痔瘡、胃食管返流、胃腸道出血、牙周膿腫、舌浮腫、大便失禁、大腸炎、直腸出血、口腔炎、口腔潰瘍、膽囊炎、糞便嵌塞、口腔念珠菌病、膽石癥、噯氣、腸梗阻、消化性潰瘍；罕見-食管炎、牙齦出血，舌炎、嘔血、黑便、十二指腸潰瘍、唇炎、肝炎、肝大、胰腺炎、腸穿孔。
內分泌系統：少見-甲狀腺功能低下；罕見-甲狀腺腫、甲狀腺功能亢進。
血液/淋巴系統：常見-瘀斑、貧血；少見-低色素性貧血、白細胞減少癥，白細胞增多、淋巴結病、血小板減少；罕見-嗜酸性細胞增多、血小板增多、巨幼細胞性貧血。
代謝和營養性障礙：常見-體重減輕、肌酸磷酸激酶增多；少見-脫水、水腫、高膽固醇血癥、高血糖、低血鉀、尿糖增高、谷丙轉氨酶增加、高血脂、低血糖、口渴、尿素氮增加、低血鈉、谷草轉氨酶增加、堿性磷酸酶增加、缺鐵性貧血、肌酐增加、膽紅素血癥、乳酸脫氫酶增加、肥胖；罕見-高血鉀、痛風、高血鈉、紫紺、高尿酸血癥、低血糖反應。
肌肉骨骼系統：常見-肌肉痛性痙攣；少見-關節痛、骨痛、肌無力、關節炎、關節病、肌肉無力、痙攣、滑囊炎；罕見-橫紋肌溶解、肌腱炎、腱鞘炎、風濕性關節炎、肌病。

貯存方法

暫無

合成方法

1. 7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氫喹諾酮和碘化鈉在乙腈中,回流.加入1-(2,3-二氯苯基)哌嗪和三乙胺,回流.蒸出溶劑,得到的物質溶于氯仿,用水洗,無水硫酸鎂干燥.用乙醇重結晶即可

.2. 3-氯-N-(3-羥基苯基)丙酰胺的制備

在反應瓶中加入間氨基苯酚44.0g(0.4mol)和乙酸乙酯400ml,攪拌溶解,于室溫攪拌下滴加3-氯丙酰氯76.0g(0.6mol)的乙酸乙酯200ml溶液加畢,攪拌反應1h. 冷卻后用飽和碳酸鈉溶液調反應混合物至弱酸性,攪拌后靜置分層,水層用乙酸乙酯(100ml×2)提取,合并有機層,水洗(200ml×2),水硫酸鈉干燥,過濾,濾液減壓濃縮回收溶劑,剩余物為3-氯-N-(3-羥基苯基)丙酰胺粗品78g,用水重結晶得3-氯-N-(3-羥基苯基)丙酰胺3-氯-N-(3-羥基苯基)丙酰胺精制品68g,收率85%,mp129~132oC.

3. 7-羥基-3,4-二氫-2(1H)-喹諾酮的制備

在反應瓶中加入3-氯-N-(3-羥基苯基)丙酰胺59.9g(0.3mol)、氯化鈉36g(0.6mol)、氯化鉀36g(0.5mol)和無水三氯化鋁300g(2.2mol),攪拌混合(裝置備有干燥管、回流冷凝管和HCl氣體吸收器),油浴加熱至140oC左右反應1h. 反應畢,冷至80oC后緩慢將反應混合物倒入冰水中,倒不凈的用冰水沖洗,合并其水液,攪拌析出粉色沉淀,過濾.充分水洗濾餅,得7-羥基-3,4-二氫-2(1H)-喹諾酮粗品44g,水重結晶后得7-羥基-3,4-二氫-2(1H)-喹諾酮38.2g,收率77%,mp229~232oC.

4. 7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氫-2(1H)-喹諾酮的制備

在反應瓶中加入7-羥基-3,4-二氫-2(1H)-喹諾酮32.6 g (0.2mol)、1,4-二溴丁烷129.5g(0.6mol)、11.2%KOH水溶液250ml(0.5mol)和DMF975ml,攪拌下加熱至60 oC反應2h.加水1L稀釋,水層用乙酸乙酯(300ml×2) 提取,合并有機層,水洗,無水硫酸鈉干燥,過濾,濾液減壓濃縮回收溶劑,剩余物用異丙醇重結晶,得7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氫-2(1H)-喹諾酮38.7g,收率68%,mp108~110oC.

5. 阿立哌唑的合成

在反應瓶中加入7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氫-2(1H)-喹諾酮29.8g(0.1mol)、K25g(0.15mol)95%乙醇596ml,攪拌加熱至60 oC,30min后加入N-2,3-二氯苯基哌嗪23.1g(0.1mol)和三乙胺20ml(0.15mol),在60 oC下攪拌8h. 趁熱過濾,濾液冷卻結晶,過濾,濾餅用乙醇重結晶兩次,干燥,得阿立哌唑25.6g,收率57%,mp138.9~139.6oC.( 波譜數據參見文獻[6]).

用途

1.為喹啉酮衍生物，屬第三代非典型抗精神病藥物。阿立哌唑是第一種多巴胺系統穩定劑，對精神分裂癥陽性和陰性癥狀均有顯著療效。用于治療精神分裂癥，能夠顯著改善這類精神分裂癥狀，但卻沒有其他抗精神病藥常見的一些副作用，例如體重的增加和非自主性肌肉活動等，但可能會導致頭痛、焦慮及失眠等癥狀。
2.本品為多巴胺D2受體部分激動劑，屬精神抑制藥新藥，臨床用于治療精神分裂癥。本品很少引起患者體重變化和錐體外系反應，鎮靜副作用發生率低，可顯著改善精神分裂癥的陰性和陽性癥狀。

安全信息

危險運輸編碼：暫無

危險品標志：暫無

安全標識：暫無

危險標識：暫無

文獻

【1】 Merck Index.13th:791. 【2】 瞿發林等.世界臨床藥物,2003,24:571. 【3】 Mayer F,et al.Ber,1927,60:858-864. 【4】 Noboru S.Chem Pharm Bull,1961,9:970-975. 【5】 CN,89108934.9.1990. 【6】 Oshiro Y,et al.J Med Chem,1998,41:658-667. 【7】 日本公開特許2000-229944. 【8】 EP,367141.1990. 【9】 王軍玲等.中國醫藥工業雜志,2004,35:707-708. 【10】 Canive J M,et al.Psychopharmacol Bull,1998,34:101. 【11】 四川美康醫藥軟件研究開發有限公司編著.藥物臨床信息參考.成都:四川出版集團四川科技出版社,2006.823-824.

備注

暫無

表征圖譜