吉非替尼 Gefitinib

編號系統(tǒng)

CAS號：184475-35-2

MDL號：暫無

EINECS號：暫無

RTECS號：暫無

BRN號：暫無

PubChem號：暫無

物性數(shù)據(jù)

一、物性數(shù)據(jù)

1.        性狀：結(jié)晶

2.       密度（g/mL,25/4℃）：不確定

3.       相對蒸汽密度（g/mL,空氣=1）：不確定

4.       熔點（oC）：119-120

5.       沸點（oC,0.67kpa或5 mmHg）：不確定

6.       折射率：不確定

7.       閃點（oC）：不確定

8.       比旋光度（oC）：不確定

9.       自燃點或引燃溫度（oC）不確定

10.    蒸氣壓（kPa,25oC）：不確定

11.    飽和蒸氣壓（kPa,60oC）：不確定

12.    燃燒熱（KJ/mol）：不確定

13.    臨界溫度（oC）：50.3

14.    臨界壓力（KPa）：不確定

15.    油水（辛醇/水）分配系數(shù)的對數(shù)值：不確定

16.    爆炸上限（%,V/V）：不確定

17.    爆炸下限（%,V/V）：不確定

18.    溶解性：不確定。

毒理學數(shù)據(jù)

暫無

生態(tài)學數(shù)據(jù)

暫無

分子結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)

暫無

計算化學數(shù)據(jù)

1.疏水參數(shù)計算參考值（XlogP）:4.1

2.氫鍵供體數(shù)量:1

3.氫鍵受體數(shù)量:8

4.可旋轉(zhuǎn)化學鍵數(shù)量:8

5.互變異構(gòu)體數(shù)量:3

6.拓撲分子極性表面積68.7

7.重原子數(shù)量:31

8.表面電荷:0

9.復(fù)雜度:545

10.同位素原子數(shù)量:0

11.確定原子立構(gòu)中心數(shù)量:0

12.不確定原子立構(gòu)中心數(shù)量:0

13.確定化學鍵立構(gòu)中心數(shù)量:0

14.不確定化學鍵立構(gòu)中心數(shù)量:0

15.共價鍵單元數(shù)量:1

性質(zhì)與穩(wěn)定性

暫無

貯存方法

暫無

合成方法

1. 4-(3'-氯-4'-氟苯氨基)-6-羥基-7-甲氧基喹唑啉、3-嗎啉基丙基氯、碳酸鉀溶于二甲基甲酰胺中，攪拌反應(yīng)。再加入3-嗎啉基丙基氯，攪拌、過濾，濾液濃縮，得到的物質(zhì)經(jīng)柱層析，用4∶1的乙酸乙醇甲醇洗脫，得到的固體再用甲苯重結(jié)晶，得格非替尼。
2. 6,7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮的制備

在單口圓底反應(yīng)瓶中加入2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲酸30g(0.15mol)、鹽酸甲脒48g(0.60mol)(經(jīng)粉碎至40目),充分混合均勻,室溫下于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器緩緩抽至真空后將抽氣口夾死,50r/min的速度下油浴加熱至210oC,反應(yīng)混合物完全熔融后,將轉(zhuǎn)速提至150r/min,反應(yīng)45min.冷卻至80oC,加0.33mol/LNaOH溶液15ml,冷至室溫,抽濾,濾餅用水洗,70oC真空干燥,得6,7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮28g,為煙灰色固體,收率89.5%,mp>250oC(文獻[3]報道m(xù)p295~298oC,收率79%).

3. 6-羥基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮的制備

在反應(yīng)瓶中加入經(jīng)無水MgSO4干燥24h的無水甲磺酸80ml(266.6g,2.77mol)和L-蛋氨酸40g(0.268mol),于40oC攪拌下分批加入6,7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮26.5g(≈0.128mol).加畢,同溫度下攪拌反應(yīng)8h.冷至室溫,攪拌下緩緩傾入750ml水中,抽濾,濾餅水洗至中性,得灰白色固體.加水300ml,加熱至回流,趁熱過濾,抽干,干燥,得6-羥基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮9g,收率36.4%,mp200oC(文獻[3]報道收率36.6%)

4. 6-乙酰氧基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮的制備
在反應(yīng)瓶中加入6-羥基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮14g(0.073mmol)、乙酸酐110ml(118.8g,1.164mol)和三氟化硼乙醚絡(luò)合物3ml(3.38g,0.024mol),于40oC攪拌反應(yīng)4h.將反應(yīng)液傾入200ml冰水中,抽濾,濾餅用水洗凈,干燥,得白色粉末狀物6-乙酰氧基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮16.5g,收率95.6%,mp>200oC.

5. 6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽的制備
在反應(yīng)瓶中加入6-乙酰氧基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮15g(0.064mol)和DMF100ml,攪拌,加二氯亞砜10ml(0.14mol),攪拌升溫至70oC,攪拌反應(yīng)6h.減壓濃縮得到黏稠漿狀物,室溫攪拌下向其中緩緩加入冰水50ml,抽濾,得疏松顆粒狀淡咖啡色固體.將固體于60oC真空干燥后粉碎,加甲苯200ml,回流1h.冷卻,過濾,干燥得土黃色固體6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽16g,收率88%,mp>200oC.

6. 6-乙酰氧基-4-(3-氯-4-氟苯)氨基-7-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽的制備
在反應(yīng)瓶中加入6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽18.5g(0.064mol)、3-氯-4-氟苯胺9.5g(0.065mol)和異丙醇420mol,于90oC回流攪拌反應(yīng)5~6h.攪拌自然冷卻至室溫,抽濾,濾餅依次用異丙醇、甲醇洗滌,60oC真空干燥,得淡米黃色粉末狀固體6-乙酰氧基-4-(3-氯-4-氟苯)氨基-7-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽14.5g,收率52.1%,mp>200oC,(文獻[3]報道收率56%)

7. 4-(3-氯-4-氟苯)氨基-6-羥基-7-甲氧基喹唑啉的制備
在反應(yīng)瓶中加入6-乙酰氧基-4-(3-氯-4-氟苯)氨基-7-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽10g(0.23mol)、5mol/LNaOH水溶液20ml和甲醇200ml,于40oC,攪拌反應(yīng)6h.冷至室溫,用0.1mpl/L鹽酸調(diào)pH5~6,抽濾,濾餅用甲醇洗,抽干,干燥,得白色鱗片狀固體4-(3-氯-4-氟苯)氨基-6-羥基-7-甲氧基喹唑啉7g,收率95.2%.

8.1-(3-氯丙基)嗎啉的制備
在反應(yīng)瓶中加入嗎啉72g(0.46mol)、1-氯-3-溴丙烷60g(0.69mol)、苯400ml和無水K2CO3 70g(0.51mol),室溫攪拌1h.緩慢升溫至沸(微沸),在該溫度攪拌反應(yīng)1.5h.繼續(xù)升至回流,回流反應(yīng)3h.冷卻,抽濾,濾餅用無水乙醚洗滌.合并濾液和洗液(黃色),用3mol/L鹽酸(150ml×3)提取,棄去有機相,水相用10mol/LNaOH溶液調(diào)至pH10.分出黃色油層,層用乙醚提取3次,合并提取液,無水K2CO3干燥,過濾,濾液減壓除去溶劑,得黃色粗品油狀物50.0g,減壓蒸餾,收集57~60oC/400Pa餾分,得無色液體42.9g,收率57.3%.

9. N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[3-(4-嗎啉基)-丙氧基]-4-喹唑啉基胺(吉非替尼)的合成

在反應(yīng)瓶中加入1-(3-氯丙基)嗎啉10g(31.3mmol)和DMF適量,攪拌溶解,于<5oC加入等物質(zhì)的量的NaOH,攪拌反應(yīng)0.5h.得到稀粥狀液體.向其中滴加5.2g(31.3mmol)1-(3-氯丙基)嗎啉溶于300ml氯仿的溶液,約4h滴完.室溫下攪拌反應(yīng)4h.減壓蒸除溶劑.剩余物用300ml熱的甲苯溶解,活性炭脫色,熱過濾,緩慢冷卻濾液,析晶,過濾,得淺黃綠色固體7.5g(再次脫色重結(jié)晶可得淺黃色固體),收率58.1%,mp117~119oC.,(文獻[3]報道m(xù)p119~120oC,收率50%)

用途

1.表質(zhì)生長因子受體，酪氨酸激酶抑制劑。用于治療非干細胞性肺癌。但副作用較大.

2.本品是EGFR-PTK(上皮生長因子受體---蛋白質(zhì)酪氨酸激酶)選擇性抑制劑,可競爭EGFR-TK催化區(qū)域上的Mg-ATP結(jié)合位點.對多種癌癥有治療價值,對Her-2/neu過度表達的晚期乳腺癌有效.它在體外能抑制EGFR酪氨酸激酶磷酸化能力和EGF刺激的細胞增殖.對不同程度EG-FR表達的腫瘤A59、SKLC-16、PC-3等有抑制作用.吉非替尼有良好的安全性和口服生物利用度,與細胞毒藥物聯(lián)用,可增強大多數(shù)細胞毒類化療藥物的作用#如對順鉑、紫杉醇、多柔比星等有明顯的增效作用,其作用不依賴EGFR的表達水平.主要用于非小細胞肺癌的治療和晚期乳腺癌的治療.

安全信息

危險運輸編碼：暫無

危險品標志：暫無

安全標識：暫無

危險標識：暫無

文獻

【1】 周偉澄主編.高等藥物化學選論.北京:化學工業(yè)出版社,2006:244. 【2】 Astra Zenca.Drugs of the Future,2002,2:339-345. 【3】 US,5770599.1998. 【4】 Alexander J,et al.J Med,1996,39:267-276. 【5】 金波等.中國藥科大學學報,2005,36:92-94.

備注

暫無

表征圖譜