卡培他濱 Capecitabine

編號系統

CAS號：154361-50-9

MDL號：暫無

EINECS號：暫無

RTECS號：暫無

BRN號：暫無

PubChem號：暫無

物性數據

1.性狀：白色固體。

2.熔點（oC）：110~121

毒理學數據

暫無

生態學數據

暫無

分子結構數據

暫無

計算化學數據

1.疏水參數計算參考值（XlogP）:0.6

2.氫鍵供體數量:3

3.氫鍵受體數量:7

4.可旋轉化學鍵數量:7

5.互變異構體數量:4

6.拓撲分子極性表面積121

7.重原子數量:25

8.表面電荷:0

9.復雜度:582

10.同位素原子數量:0

11.確定原子立構中心數量:4

12.不確定原子立構中心數量:0

13.確定化學鍵立構中心數量:0

14.不確定化學鍵立構中心數量:0

15.共價鍵單元數量:1

性質與穩定性

暫無

貯存方法

暫無

合成方法

1.       1-O-乙酰-2,3,5-三-O-苯甲酰-β-D-核糖的制備

在反應瓶中加入無水甲醇220ml,再將D-核糖10g(67mmol)和3ml(0.3g/ml)無水氯化氫的甲醇溶液加入,室溫攪拌90min.加入20ml吡啶,控溫在50oC以下濃縮至干,再加入20ml吡啶同樣方法蒸干.蒸干的剩余物溶于無水二氯甲烷54ml和吡啶120ml,在冰浴冷卻下(0oC)攪拌下,慢慢滴加苯甲酰氯40ml(0.34mol).滴畢于冰箱放置48h(4oC).倒入水266oC中,分出有機層,水層用氯仿(54ml×3)提取,合并有機層,用飽和NaHCO3溶液(54ml×2)洗滌,洗液用40ml氯仿逆提取.合并有機層,用無水MgSO4干燥過夜,過濾,濾液減壓蒸干(微量的吡啶用甲苯10ml×2共沸除去).于冰浴冷卻下向剩余物加入乙酸16ml、乙酸酐38ml,然后攪拌下滴加濃硫酸5.4ml.滴畢移開冰浴,室溫攪拌2h.于冰箱放置(4oC)過夜.向反應混合物中加入200ml冰水#析出固體,過濾,水洗,干燥,用乙醇/乙酸乙酯(體積比5:2)40ml重結晶,得白色結晶1-O-乙酰-2,3,5-三-O-苯甲酰-β-D-核糖24g,收率71%,mp128~130oC(文獻[7]報道mp131~132oC,收率70%).

2.       2’,3’,5’-O-三苯甲酰-5-氟胞苷的制備

在反應瓶中加入5-氟胞嘧啶5.85g(4.5mmol)和六甲基二硅胺烷30ml,攪拌懸浮,再加入三甲基氯硅烷,將混合物攪拌回流2h.于90oC以下減壓濃縮回收大部分的六甲基二硅胺烷,最后在1.6×10³Pa的壓力下完全蒸干.冷至室溫,加入20g(40mmol)和無水1,2-二氯乙烷350ml,于0oC攪拌下滴加無水四氯化錫[4.7ml(41mmol)的無水1,2-二氯乙烷(35ml)溶液,滴畢,室溫繼續攪拌過夜.在攪拌下慢慢加水20ml,再用約70ml飽和NaHCO3溶液調至pH8.抽濾,濾餅用1,2-二氯乙烷(15ml×4)洗滌,抽干,合并二氯乙烷溶液,無水MgSO4干燥,過濾,濾液濃縮至干.剩余物用乙醇200ml重結晶,得白色結晶2’,3’,5’-O-三苯甲酰-5-氟胞19.5g,收率86%,mp188~190oC(文獻[13] 報道mp191~192oC,收率80%).

3.       5-氟胞苷的制備

在反應瓶中加入2’,3’,5’-O-三苯甲酰-5-氟胞苷30g(52mmol)和甲醇400ml,攪拌溶解,攪拌下滴加0.5mol/L甲醇鈉的甲醇溶液約320ml,室溫攪拌24h.用1.4mol/L氯化氫甲醇溶液中和至pH6.5左右,過濾除去NaCl,減壓濃縮至干.剩余物用甲醇20ml溶解,過濾,濾液蒸干.剩余物溶于水70ml中.用氯仿(10ml×4)提取苯甲酸,水層蒸發至干,得白色固體5-氟胞苷13g,收率95%,無需純化,直接用于下步反應.

4.       2’,3’-O-異亞丙基-5-氟胞苷的制備

在反應瓶中加入丙酮225ml和5-氟胞苷13g(50mmol),攪拌懸浮,加入對甲苯磺酸12g(63mmol)和2,2-二甲氧基丙烷30ml,室溫攪拌2h.加入碳酸氫鈉5.3g使反應液呈堿性.過濾,固體用丙酮(5ml×2)洗,濾液和洗液合并,濃縮至干,用乙酸乙酯100ml重結晶,得白色固體2’,3’-O-異亞丙基-5-氟胞苷13g,收率90%,mp184~186oC,(文獻[8]報道mp182~184oC,收率92%)

5.       5’-碘代-2’,3’-O-異亞丙基-5-氟胞苷的制備

在反應瓶中加入2’,3’-O-異亞丙基-5-氟胞苷32g(106mmol)、三苯基亞磷酸酯甲基碘化物60g(133mmol),攪拌溶解,室溫攪拌反應1.5h.加入100ml甲醇,繼續攪拌30min,將溶液濃縮至干.剩余物呈油狀,將其溶于乙酸乙酯700ml中,依次用0.3mol/L硫代硫酸鈉溶液(700ml×2)、水(700ml×2)洗滌,無水MgSO4干燥,過濾,濾液濃縮至干.剩余物溶于400ml熱乙酸乙酯中,加入正己烷1200ml,析出結晶0oC下放置過夜,過濾,得白色結晶30g, 收率70%,mp192~193 oC.

6.       5’-脫氧-2’,3’-O-異亞丙基-5-氟胞苷的制備

在反應瓶中加入4.8g(11.65mmol)和甲醇50ml,攪拌溶解,加入三乙胺2ml和10%(質量分數)Pd/C2g,于常壓通H2 1h左右,經TLC檢測原料斑點消失加H2反應到終點.過濾,濾液濃縮至干,剩余物加入乙酸乙酯20ml溶解. 放置過夜,濾除固體雜質,濾液濃縮至10ml左右.再放置過夜,濾除固體雜質,濾液濃縮至干,真空干燥,得白色泡沫狀固體5’-脫氧-2’,3’-O-異亞丙基-5-氟胞苷3g,收率90%,無熔點.

7.       5’-脫氧-5-氟胞苷的制備

在反應瓶中加入3.1g(10.9mmol)和三氟乙酸/水(9:1)混合液20ml,攪拌40min.蒸干溶液,剩余物中殘留的水及三氟乙酸用乙醇(5ml×2)共沸蒸除.剩余物中加入乙酸乙酯40ml溶解,再加入三乙胺2ml使溶液呈堿性,析出晶體.放置過夜.過濾,濾餅用乙酸乙酯5ml洗,真空干燥,得白色結晶1.9g,收率71%,mp192~193 oC.

8.       5’-脫氧-5-氟-N⁴-(戊氧羰酰基)胞苷(卡培他濱)的合成

在反應瓶中加入5’-脫氧-5-氟胞苷3.0g(12.2mmol)和DMF90ml,攪拌溶解,冰浴(0oC) 冷卻下攪拌滴加正戊

基氯甲酸酯2ml(12.8mmol),滴畢移去冰浴,用650w的微波加熱30~50s.TLC檢測原料斑點消失.將反應液濃縮至干,加入氯仿100ml和1.7mol/LNaCl溶液50ml,分出有機層,用無水NaSO4干燥過夜,過濾,濾液濃縮至干.剩余物用乙酸乙酯40ml重結晶,得白色固體5’-脫氧-5-氟-N⁴-(戊氧羰酰基)胞苷(卡培他濱)4g,收率90%,反應

總收率22%,mp110~115oC,(文獻[2,3]報道mp110~121 oC,收率55%,總收率12%)

用途

本品是5-氟尿嘧啶(5-FU)的前藥,在體內轉化成5-FU),從而發揮抗癌作用.抗癌活性與5'-脫氧-5-氟尿嘧啶(5'-DFUR)相似,且活性與使用總劑量有關,而與治療使用時間長短無關.床用于直腸癌和結腸癌的一線治療,同時也可作為轉移型乳腺癌的單獨或聯合治療.品無細胞毒性,療效好,安全.

安全信息

危險運輸編碼：暫無

危險品標志：暫無

安全標識：暫無

危險標識：暫無

文獻

【1】 Merck Index.13th:1759. 【2】 US,5472949.1995. 【3】 EP,602454.1994. 【4】 Matsuda A,et al.Synthesis,1981,12:748. 【5】 董輝等.中國醫藥工業雜志,2002,33:108-109. 【6】 Nahar P.Tetrahedre Lett,1974,38:7253-7254. 【7】 Niedballa U,et al.J Org Chem,1974,39:3654-3660. 【8】 US,4071680.1978. 【9】 Verheyden J P H,et al.J Org Chem,1970,35:2319-2346. 【10】 尤啟冬,林國強主編.手性藥物---研究與應用.北京:化學工業出版社,2004:551-553. 【11】 余建鑫等.中國藥物化學雜志,2005,15:173~175,187.

備注

暫無

表征圖譜