利托那韋 Ritonavir

編號系統

CAS號：155213-67-5

MDL號：暫無

EINECS號：暫無

RTECS號：暫無

BRN號：暫無

PubChem號：暫無

物性數據

1.      性狀：結晶體

2.      密度（g/mL,25℃）：未確定

3.      相對蒸汽密度（g/mL,空氣=1）：未確定

4.      熔點（oC）：120-122

5.      沸點（oC,常壓）：未確定

6.      沸點（oC  3mm）：未確定

7.      折射率：未確定

8.      閃點（oC）：未確定

9.      比旋光度（o）：未確定

10.   自燃點或引燃溫度（oC）：不適用的

11.   蒸氣壓（kPa,25oC）：未確定

12.   飽和蒸氣壓（kPa,60oC）：未確定

13.   燃燒熱（KJ/mol）：未確定

14.   臨界溫度（oC）：未確定

15.   臨界壓力（KPa）：未確定

16.   油水（辛醇/水）分配系數的對數值：未確定

17.   爆炸上限（%,V/V）：未確定

18.   爆炸下限（%,V/V）：未確定

19.   溶解性：未確定

毒理學數據

暫無

生態學數據

暫無

分子結構數據

暫無

計算化學數據

1.疏水參數計算參考值（XlogP）:6

2.氫鍵供體數量:4

3.氫鍵受體數量:9

4.可旋轉化學鍵數量:18

5.互變異構體數量:16

6.拓撲分子極性表面積202

7.重原子數量:50

8.表面電荷:0

9.復雜度:1040

10.同位素原子數量:0

11.確定原子立構中心數量:4

12.不確定原子立構中心數量:0

13.確定化學鍵立構中心數量:0

14.不確定化學鍵立構中心數量:0

15.共價鍵單元數量:1

性質與穩定性

暫無

貯存方法

暫無

合成方法

生產方法1：化合物(Ⅰ)溶于二氯甲烷，在-15℃和氮氣保護下加入化合物(Ⅱ)和三乙胺的二氯甲烷溶液，攪拌2h，得到的混合液中含化合物(Ⅲ)，直接用于下步反應。

往上述反應液中緩慢加入三乙胺，在-15～-13℃，將得到的混合液加到三光氣的二氯甲烷溶液中，反應1.5h。緩慢加入化合物(Ⅳ)的二氯甲烷溶液，反應1h。加入水，分出有機層，用10%檸檬酸水溶液洗，濃縮。剩余物用硅膠提純，得化合物(V)，以化合物(I)計的收率為38%。

化合物(V)溶于乙酸，在鈀催化下氫化。過濾，減壓濃縮。剩余物溶于水，用氫氧化鈉調至Ph=8。用二氯甲烷萃取，萃取液用水洗后，減壓濃縮，得到化合物(Ⅵ)，直接用于下步反應。

將化合物(Ⅶ)溶于乙酸乙酯，加入碳酸氫鈉水溶液，反應后分層。將分出的有機層加到化合物(Ⅵ)的乙酸乙酯溶液，在60℃反應12h。濃縮，加入氨水，攪拌1h。分出有機層，分別用10%碳酸鉀和氯化鈉水溶液洗。減壓濃縮，剩余物用硅膠提純，得瑞托那韋，以化合物(V)計的收率為27%。

方法2：

推薦文獻[8]方法.

(1).化合物039-3的制備

在反應瓶中加入胺化合物039-1(由文獻[9]方法制備,它為立體異構體混合物,其比例為80:3.3:2.1:1.9)15g(32.282mmol)和二氯甲烷60ml,攪拌溶解,在N2保護下降溫至-15 oC ,攪拌加入化合物Val-NCA(039-2)6.9g(48.547mmol),緊接著滴加三乙胺[4.5ml(32.283mmol)]的二氯甲烷(48ml)溶液,于25min滴加完,滴畢,將混合物于-15~-13 oC 攪拌反應2h(反應2h后用HPLC跟蹤,分析出胺039-3含量為70.2%,原料含量4.3%).反應畢,未經進一步純化,將該反應液直接用于下一步反應.

(2) 化合物039-5的制備

在反應瓶中加入上步制備的含胺化合物039-3的反應液一批量(32.282mmol),再慢慢加入三乙胺26ml(18.654mmol).在另一反應瓶中加入二(三氯甲基)碳酸酯(BTC;三光氣)3.5g(11.794mmol)和二氯甲烷65ml,攪拌降溫至-15~-13 oC,在該溫度下將上述混合液轉至該反應瓶中.在同溫度下將反應混合物攪拌反應1.5h[反應1.5h后用HPLC(在叔丁胺中)分析檢測結果:原料胺化合物039-3含量為0.41%;中間體異氰酸酯含量為61.3%].反應達終點后,將化合物039-4 5.5g(32.282mmol)、三乙胺6.9ml(49.504mmol)溶于二氯甲烷52ml混合液于20min內,同溫度下攪拌加至上述反應混合物中,加畢,繼續攪拌反應1h.反應達終點后加水97ml,攪拌充分后靜置分層.分取有機相,用10%檸檬酸水溶液洗滌,通過硅藻土過濾,濾液濃縮,得粗制脲化合物039-5,將粗品039-5經硅膠柱快速色譜純化[洗脫劑:甲苯/乙酸乙酯(6:4

)].純的039-5 9.4g,兩步總收率38%.注:加入化合物039-4反應1h后,用HPLC分析:胺化合物039-3含量7%,而脲化合物039-5含量54%.)

(3)化合物039-6的制備

在加氫釜中(微型釜,配電磁攪拌或振搖攪拌)加入上步制備的化合物039-5 3.5g(4.605mmol)和乙酸31ml,攪拌加入Pd(OH)2/C催化劑5.25g,用N2置換釜內空氣3次,用H2置換凈N2后充H2(壓力4~4.5bar)進行氫化反應,反應溫度控制在78~82 oC.攪拌氫化反應5h[反應5h后取樣分析(HPLC法):039-6 52%;單芐基衍生物9.3%]后,將反應液過濾,濾液減壓蒸除溶劑,得到的粗品用水35ml溶解,用NaOH調至pH8,用二氯甲烷(15ml*2)提取,分取有機層,用水10ml洗滌,有機相在減壓下蒸除溶劑,得到化合物039-6 1.8g(游離堿),未經進一步純化,直接用于下步反應(用HPLC法對其分析:游離堿胺化合物039-6 54%;單芐基衍生物6%).

(4).(5S,8S,10S,11S)-10-羥基-2-甲基乙基)-1-[2-(1-甲基乙基)-4-噻唑基]-3,6-二氧代-8,11-雙(苯基甲基)-2,4,7,12-四氮雜十三-13-酸5-噻唑基甲基酯(利托那韋)(039)的合成

在反應瓶中加入化合物039-7的鹽酸鹽1.28g (4.03mmol)、乙酸乙酯31ml,攪拌溶解,再加入NaHCO3 370mg(4.40mmol),攪拌片刻,待固體全溶后靜置分層,分取有機相備用.

在另一反應瓶中加入上步制備的化合物039-6 1.8g(3.10mmol),再加乙酸乙酯適量溶解,然后將上述制備的039-7的乙酸乙酯溶液加到化合物039-6的乙酸乙酯溶液中,攪拌升溫至60 oC ,該溫度下保溫反應12h.將反應液濃縮,濃縮液加入氨水,然后攪拌反應1h.出有機層,有機層用10%NaHCO3水溶液(5ml*3)洗滌,再用飽和食鹽水5ml洗滌,減壓蒸除溶劑,剩余物為039粗品,將其用硅膠柱快速色譜純化[洗脫劑:乙酸乙酯],標準后處理,得039純品900mg,兩步收率為27%(以化合物039-5計).

 

用途

本品為抗病毒藥,具有口服生物利用度高、體外氧化代謝緩慢、抗病毒活性強等特點。它對HIV-I蛋白酶具有抑制作用，其抗HIV蛋白酶作用比其母體化合物A-80987強10倍，抗純化的重組HIV蛋白酶K1值15pmol/L.本品對已產生艾滋病毒逆轉錄酶藥物的耐藥性患者也有一定療效.臨床上本品單獨使用或與其他核苷類藥物配伍用于治療晚期和非進行性艾滋病,且毒性小,耐受性好.

安全信息

危險運輸編碼：暫無

危險品標志：暫無

安全標識：暫無

危險標識：暫無

文獻

[1] Merck Index. 13th :8321 [2] Kempf D J,et al.Proc Nat Acad Sci USA,1995,92:2484. [3] Lea A P,et al.Drugs,1996,52:541-546. [4]Nachman S A,et al.J Am Med Assoc,2000,283:492. [5] 羅明生主編，現代臨床藥物大典。成都：四川科學技術出版社，2001-151. [6]WO,9414436.1994. [7]US,5541206.1996. [8] WO,0121603.2001. [9] Haight A R,et al. Org Proc Rec Develop,1999,3:94-100. [10]US,5484801.1995. [11]WO,9520384.1995 [12]EP,674513.1995. [13]WO,9800393.1998. [14]WO,9911636.1999. [15]WO,9854122.1998. [16]周偉澄主編，高等藥物化學選輪。北京：化學工業出版社，2006：188.

備注

暫無

表征圖譜