多烯紫杉醇 Docetaxel

編號系統(tǒng)

CAS號：114977-28-5

MDL號：MFCD00800737

EINECS號：暫無

RTECS號：DA4172750

BRN號：暫無

PubChem號：24845209

物性數(shù)據(jù)

1.      性狀：白色粉末

2.      密度（g/mL,25℃）：未確定

3.      相對蒸汽密度（g/mL,空氣=1）：未確定

4.      熔點(diǎn)（oC）：186-192

5.      沸點(diǎn)（oC,常壓）：未確定

6.      沸點(diǎn)（oC，2mmHg）：未確定

7.      折射率(n20/D)：未確定

8.      閃點(diǎn)（oC）：未確定

9.      比旋光度（o）：-36

10.   自燃點(diǎn)或引燃溫度（oC）：未確定

11.   蒸氣壓（mmHg,20oC）：未確定

12.   飽和蒸氣壓（kPa,25oC）：未確定

13.   燃燒熱（KJ/mol）：未確定

14.   臨界溫度（oC）：未確定

15.   臨界壓力（KPa）：未確定

16.   油水（辛醇/水）分配系數(shù)的對數(shù)值：未確定

17.   爆炸上限（%,V/V）：未確定

18.   爆炸下限（%,V/V）：未確定

19.   溶解性：不溶于水,溶于甲醇等.

毒理學(xué)數(shù)據(jù)

生態(tài)學(xué)數(shù)據(jù)

暫無

分子結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)

1、摩爾折射率：205.24

2、摩爾體積（cm³/mol）：585.7

3、等張比容（90.2K）：1670.8

4、表面張力（dyne/cm）：66.2

5、介電常數(shù)：無可用的

6、極化率（10^-24cm³）：81.36

7、單一同位素質(zhì)量：807.346605 Da

8、標(biāo)稱質(zhì)量：807 Da

9、平均質(zhì)量：807.8792 Da

計(jì)算化學(xué)數(shù)據(jù)

1、   疏水參數(shù)計(jì)算參考值（XlogP）：1.6

2、   氫鍵供體數(shù)量：5

3、   氫鍵受體數(shù)量：14

4、   可旋轉(zhuǎn)化學(xué)鍵數(shù)量：13

5、   互變異構(gòu)體數(shù)量：18

6、   拓?fù)浞肿訕O性表面積（TPSA）：225

7、   重原子數(shù)量：58

8、   表面電荷：0

9、   復(fù)雜度：1660

10、同位素原子數(shù)量：0

11、確定原子立構(gòu)中心數(shù)量：11

12、不確定原子立構(gòu)中心數(shù)量：0

13、確定化學(xué)鍵立構(gòu)中心數(shù)量：0

14、不確定化學(xué)鍵立構(gòu)中心數(shù)量：0

15、共價鍵單元數(shù)量：1

性質(zhì)與穩(wěn)定性

常溫常壓下穩(wěn)定，避免與強(qiáng)氧化劑接觸。

貯存方法

密封儲存，儲存于陰涼、干燥的庫房。

合成方法

半合成以從歐洲紫杉屬樹木Taxus baccata L．，Taxaceae的針葉中提取得到的10-deacetylbaccatinⅢ為原料，10-deacetylbaccatin Ⅲ經(jīng)酰化可得化合物(I)。
苯丙烯酸(330mg，2.24mmo1)、二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC，460mg,2.24mmo1)、化合物(I)(500mg，0.56mmo1)和4-二甲氨基吡啶(68mg，0.56mmo1)，在氬氣下于70℃攪拌15h。冷卻，過濾，濾餅用甲苯洗。洗液和濾液合并，減壓濃縮。往殘液中加入二氯甲烷，用2%鹽酸水溶液洗，無水硫酸鎂干燥。減壓蒸出溶劑，剩下的1g殘物用柱層析提純，以己烷-乙酸乙酯(7：3)洗脫，得540mg化合物(Ⅱ)，收率94%。
N-氯-N-鈉氨基甲酸叔丁酯(47mg，0.27mmo1)和硝酸銀(91.4mg，0.54mmo1)或其它金屬鹽在2ml乙腈、甲苯或吡啶中，攪拌10min。加入化合物(Ⅱ)(50mg，0.049mmo1)和0.537ml四氧化鋨和叔丁醇溶液(0.1mmol/1 Ml),在室溫或4℃，避光攪拌24h。過濾，往濾液中加入0.22mmol亞硫酸氫鈉(2.5%水溶液)，攪拌3h。用二氯甲烷提取反應(yīng)液，提取液干燥，濃縮。用制備薄層層析來分離，以7：3的乙醚-己烷洗脫，得到化合物(Ⅲ)及其異構(gòu)體，化合物(Ⅲ)的收率可達(dá)25%。以硝酸汞來代替硝酸銀可提高收率。

化合物(Ⅲ)(0.13mmo1)和150mg鋅粉在5ml甲醇-乙酸(1：1)中。在60℃下反應(yīng)2h。過濾，濃縮，以乙酸乙酯提取。用層析提純，以7：3的二氯甲烷-甲醇洗脫，得產(chǎn)物，收率90%。

(2R,3S)-2,3-二羥基-3-苯基丙酸乙酯的制備

在反應(yīng)瓶中加入丙酮/水(體積比9:1)100ml、100mg/L的OsO4 51μ(0.02mmol)和配體(QN)2PHAL77mg(0.01mmol), 攪拌10min, 再加入N-甲基- N-氧嗎啉1.76g(15mmol)、反式肉桂酸乙酯10g(15mmol),降溫至0oC,在該溫度下攪拌反應(yīng)24h.將反應(yīng)液減壓蒸去丙酮,水層用乙醚(50ml×2)提取,合并乙醚層,用無水NaSO4干燥過夜.抽濾,濾液減壓蒸去乙醚,得粗品,用溶劑洗去雜質(zhì),得純品(2R,3S)-2,3-二羥基-3-苯基丙酸乙酯2.00g,收率95%,ee為99%.

(2R,3R)-3-苯基-2,3-環(huán)氧丙酸乙酯的制備

在反應(yīng)瓶中加入上步產(chǎn)物(2R,3S)-2,3-二羥基-3-苯基丙酸乙酯2.10g(10mmol)、CH2Cl15ml、吡啶對甲苯磺酸鹽(PPTS)20mg,和原甲酸三乙酯1.5ml.在室溫?cái)嚢?0min.減壓蒸去溶劑,剩余物用CH2Cl2溶解,攪拌下滴加乙酰溴(CO3COBr)90μl,在室溫繼續(xù)攪拌30min.蒸除反應(yīng)液中溶劑,剩余的黃色油狀物用甲醇35ml溶解,加入無水K2CO31.8g,室溫下攪拌1.5h.接將反應(yīng)液傾入飽和的NH4Cl水溶液70ml中.然后用(50ml×3)提取#合并提取液,減壓蒸除溶劑,得黃色油狀物(2R,3R)-3-苯基-2,3-環(huán)氧丙酸乙酯1.63g,收率85%.

(2R,3S)-2-羥基-3-疊氮基-3-苯基丙酸乙酯的制備

在反應(yīng)瓶中加入上步產(chǎn)物(2R,3R)-3-苯基-2,3-環(huán)氧丙酸乙酯1.92g(10mmol)、疊氮化鈉(NaN3)3.23g(49.69mmol)、甲酸乙酯8ml和甲醇/水(體積比8:1)混合液45ml,升溫至50oC,于50oC攪拌反應(yīng)40h,將反應(yīng)液中甲醇蒸除,水層用二氯甲烷(50ml×3)提取,合并提取液,用無水MgSO4干燥,過濾,濾液濃縮至干,得淡黃色油狀物(2R,3S)-2-羥基-3-疊氮基-3-苯基丙酸乙酯2.23g,收率95%,不需進(jìn)一步純化,直接用于下步反應(yīng).

(2R,3S)-2-羥基-3-(N-叔丁氧羰基)氨基-3-苯基丙酸乙酯的制備

在反應(yīng)瓶中加入4.4~5.0ml乙酸乙酯和10%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))Pd/C219mg,再在N2保護(hù)下加入化合物(2R,3S)-2-羥基-3-疊氮基-3-苯基丙酸乙酯[2.35g(10mmol)]的乙酸乙酯(16ml)溶液和二叔丁基二碳酸酯[(Boc)2O]2.62g(12mmol)H2置換N2,然后在H2氣氛下于室溫常壓氫化反應(yīng)48h.過濾,用少量乙酸乙酯洗濾渣,抽干,合并洗液和濾液,減壓蒸除溶劑,得白色固體針狀晶體(2R,3S)-2-羥基-3-(N-叔丁氧羰基)氨基-3-苯基丙酸乙酯2.87g,收率90%,mp128~129oC.

(4S,5R)-N-叔丁氧羰基-2-(4’-2-甲氧基)苯基-4-苯基-1,3-氧氮雜戊環(huán)-5-甲酸的制備

在反應(yīng)瓶中加入上步產(chǎn)物(2R,3S)-2-羥基-3-(N-叔丁氧羰基)氨基-3-苯基丙酸乙酯3.09g(10mmol)和吡啶對甲苯磺酸鹽(PPTS)23g(0.10mmol)的甲苯10ml溶液,攪拌升溫至80oC在N2保護(hù)下滴加對甲氧基苯甲醛4.74g(100mmol)與甲苯40ml混合液,滴畢,繼續(xù)攪拌反應(yīng)1h.TLC跟蹤確認(rèn)反應(yīng)完全后,減壓蒸除反應(yīng)液中溶劑,得淡黃色油狀物.將其轉(zhuǎn)移至另一單口瓶中,加甲醇50ml,將混合物充分振搖均勻后,滴加1mol/LNaOH水溶液10ml,室溫下攪拌1h.減壓蒸除甲醇,補(bǔ)加蒸餾水5ml,用乙醚(35ml×2)洗滌水相,水相用1mol/L鹽酸酸化至pH1, 用二氯甲烷(50ml×3)提取,合并有機(jī)相,無水NaSO4干燥,過濾,濾液蒸除溶劑得微黃色固體,用少量正己烷洗滌固體,過濾抽干,干燥#得白色固體(4S,5R)-N-叔丁氧羰基-2-(4'-2-甲氧基)苯基-4-苯基-1,3-氧氮雜戊環(huán)-5-甲酸3.67g, 收率92%,mp132 oC.

中間體的合成[側(cè)鏈與母環(huán)---即從歐洲紫杉屬樹木Taxus baccata L,Taxaceae的針葉中提取得的10-脫乙酰巴卡亭Ⅲ的連接]在反應(yīng)瓶中加入上步產(chǎn)物(4S,5R)-N-叔丁氧羰基-2-(4’-2-甲氧基)苯基-4-苯基-1,3-氧氮雜戊環(huán)-5-甲酸0.44g(1.1mmol)、10-脫乙酰巴卡亭Ⅲ0.9g(1.0mmol)、N,N-二甲氨基吡啶(DMAP)40mg(0.33mmol)和二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)0.21g(1.0mmol)然后加入甲苯20ml,攪拌溶解,于25 oC攪拌反應(yīng)30min.將反應(yīng)液用蒸餾水(10ml×2)洗滌,無水NaSO4干燥,過濾,濾液蒸除溶劑,得微黃色油狀物,為側(cè)鏈與母環(huán)相連接的粗品中間體的合成[側(cè)鏈與母環(huán)---即從歐洲紫杉屬樹木Taxus baccata L,Taxaceae的針葉中提取得的10-脫乙酰巴卡亭Ⅲ, 無需進(jìn)一步純化,直接用于下一步反應(yīng).

中間體的制備(脫縮醛保護(hù)基)

在反應(yīng)瓶中加入上步產(chǎn)物中間體的合成[側(cè)鏈與母環(huán)---即從歐洲紫杉屬樹木Taxus baccata L,Taxaceae的針葉中提取得的10-脫乙酰巴卡亭Ⅲ油狀物(一批量)、對甲基苯磺酸(PTSA)0.21g(1.2mmol)和甲醇25ml,在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)4h.停止反應(yīng).減壓蒸除溶劑,得淡黃色固體,將該固體用乙酸乙酯20ml溶解,蒸餾水10ml洗滌,再用碳酸鈉水溶液(飽和的)10ml洗滌,無水NaSO4干燥,過濾,濾液蒸除溶劑,得淡黃色油狀物脫縮醛保護(hù)基粗品, 直接用于下一步反應(yīng).

(αR,βS)-β-[[(1,1-二甲基乙氧基) ]羰基]氨基]-α-羥基苯丙酸-(2αR,4S,4αS,6R,9S,11S,12S,12αR,12bS)-12b-(乙酰氧基)-12-(苯甲酰氧基)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-十二氫-4,6,11-三羥基-4a,8,13,13-四甲基-5-氧代-7,11-亞甲基-1H-環(huán)十二[3,4]苯并[1,2-b]氧雜丁環(huán)/E/基酯(多烯紫杉醇)的合成在反應(yīng)瓶中加入中間體脫縮醛保護(hù)基一批量和乙酸乙酯10ml,攪拌溶解#加入冰醋酸2ml和稀鹽酸處理的鋅粉2.61g(40mmol)在30oC水浴保溫下攪拌反應(yīng)3h.反應(yīng)畢#過濾#濾渣用少量乙酸乙酯洗滌,抽干,合并洗液和濾液,減壓蒸除溶劑,剩余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化[洗脫劑:乙酸乙酯/石油醚(體積比4:1)],經(jīng)后處理得白色固體(αR,βS)-β-[[(1,1-二甲基乙氧基) ]羰基]氨基]-α-羥基苯丙酸-(2αR,4S,4αS,6R,9S,11S,12S,12αR,12bS)-12b-(乙酰氧基)-12-(苯甲酰氧基)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-十二氫-4,6,11-三羥基-4a,8,13,13-四甲基-5-氧代-7,11-亞甲基-1H-環(huán)十二[3,4]苯并[1,2-b]氧雜丁環(huán)/E/基酯(多烯紫杉醇)0.56g,從化合物(4S,5R)-N-叔丁氧羰基-2-(4’-2-甲氧基)苯基-4-苯基-1,3-氧氮雜戊環(huán)-5-甲酸到(αR,βS)-β-[[(1,1-二甲基乙氧基) ]羰基]氨基]-α-羥基苯丙酸-(2αR,4S,4αS,6R,9S,11S,12S,12αR,12bS)-12b-(乙酰氧基)-12-(苯甲酰氧基)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-十二氫-4,6,11-三羥基-4a,8,13,13-四甲基-5-氧代-7,11-亞甲基-1H-環(huán)十二[3,4]苯并[1,2-b]氧雜丁環(huán)/E/基酯(多烯紫杉醇)三步收率為64%,mp170~172 oC(含結(jié)晶水).

用途

1.抗腫瘤植物藥,用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌;抗癌藥,用于子宮癌。

2.本品為抗腫瘤藥,它通過在細(xì)胞循環(huán)中期抑制癌細(xì)胞的分裂而起到抗腫瘤作用,其作用機(jī)理與臨床上使用的Taxoid、Paclitaxed十分相似,但對細(xì)胞作用存在細(xì)胞學(xué)上的差異.臨床用于治療肺癌、乳腺癌、卵巢癌和直腸癌等.

安全信息

危險運(yùn)輸編碼：UN 1544 6.1/PG 3

危險品標(biāo)志：暫無

安全標(biāo)識：暫無

危險標(biāo)識：暫無

文獻(xiàn)

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備注

暫無

表征圖譜