司氟沙星 Sparfloxacin

編號系統

CAS號：110871-86-8

MDL號：MFCD00869619

EINECS號：暫無

RTECS號：VB1986500

BRN號：9170271

PubChem號：24880518

物性數據

1.      性狀：淺黃色粉末

2.      密度（g/mL,25℃）：未確定

3.      相對蒸汽密度（g/mL,空氣=1）：未確定

4.      熔點（oC）：266~269

5.      沸點（oC,常壓）：未確定

6.      沸點（oC，37mmHg）：未確定

7.      折射率(n20/D)：未確定

8.      閃點（oC）：未確定

9.      比旋光度（o）：未確定

10.   自燃點或引燃溫度（oC）：未確定

11.   蒸氣壓（mmHg,20oC）：未確定

12.   飽和蒸氣壓（kPa,25oC）：未確定

13.   燃燒熱（KJ/mol）：未確定

14.   臨界溫度（oC）：未確定

15.   臨界壓力（KPa）：未確定

16.   油水（辛醇/水）分配系數的對數值：未確定

17.   爆炸上限（%,V/V）：未確定

18.   爆炸下限（%,V/V）：未確定

19.   溶解性：未確定

毒理學數據

暫無

生態學數據

暫無

分子結構數據

1、摩爾折射率：96.9

2、摩爾體積（cm³/mol）：273.2

3、等張比容（90.2K）：761.1

4、表面張力（dyne/cm）：60.2

5、介電常數：無可用的

6、極化率（10^-24cm³）：38.41

7、單一同位素質量：392.165997 Da

8、標稱質量：392 Da

9、平均質量：392.3998 Da

計算化學數據

1.疏水參數計算參考值（XlogP）:0.1

2.氫鍵供體數量:3

3.氫鍵受體數量:9

4.可旋轉化學鍵數量:3

5.互變異構體數量:3

6.拓撲分子極性表面積98.9

7.重原子數量:28

8.表面電荷:0

9.復雜度:691

10.同位素原子數量:0

11.確定原子立構中心數量:2

12.不確定原子立構中心數量:0

13.確定化學鍵立構中心數量:0

14.不確定化學鍵立構中心數量:0

15.共價鍵單元數量:1

性質與穩定性

常溫常壓下穩定，避免與強氧化劑接觸。

 

貯存方法

密封儲存，儲存于陰涼、干燥的庫房。

合成方法

1. 2，3，4，5-四氟苯甲酸溶于1，2-二氯乙烷，在60℃滴加發煙硝酸和濃硫酸(1：1，體積比)的混合液，在70℃反應后放置過夜。將反應液傾入水中，靜置分層。水層用二氯乙烷提取，提取液濃縮，殘液用四氫呋喃重結晶，得硝化產物(I)，收率60%。
該硝化產物和氯化亞砜及數滴二甲基甲酰胺一起，回流至固體全溶。蒸出未反應的氯化亞砜，殘液溶于甲苯，在-5-0℃下加到鎂條和無水乙醇、四氯化碳、丙二酸二乙酯及甲苯的混合液中，反應后室溫過夜。傾人冰水和濃鹽酸的混合液，靜置分層。水層用甲苯提取。提取液用飽和鹽水洗，干燥，減壓濃縮。往殘液中加入水和濃硫酸，回流，冷卻。用二氯甲烷提取，提取液用飽和鹽水洗，干燥，濃縮得酯化產物(Ⅱ)，收率90%。
酯化產物(1I)、原甲酸三乙酯和醋酐，一起回流，減壓濃縮得縮合產物 (Ⅲ)，收率95%。
將(Ⅲ)、乙醇和環丙胺，一起回流。回收乙醇，再加入二甲基甲酰胺和無水碳酸鈉，90℃反應。冷卻，過濾，得環合產物(Ⅳ)，收率71%。
鐵粉、水和濃鹽酸回流，冷至85℃滴加環合產物(Ⅳ)的乙醇溶液，回流。熱濾，用乙醇洗鐵泥。濾液和洗液合并，蒸出乙醇。冷卻，過濾，乙醇重結晶，得還原產物(V)，收率74.8%。
還原產物(V)在6mol/L鹽酸中回流，冷至室溫用20%氫氧化鈉調至中性。冷卻，過濾，水洗，用乙醇重結晶，得水解產物(Ⅵ)，收率95%。
水解產物(Ⅵ)、醋酐和醋酸混合，加數滴濃硫酸，回流。減壓濃縮后水洗，用氯仿重結晶，得?；a物(Ⅶ)，收率90%。?；a物(Ⅶ)、順2，6-二甲基哌嗪和吡啶，一起回流。濃縮至干后水洗，乙醇重結晶，得縮合產物(Ⅷ)，收率84%。
縮合產物(Ⅷ)和5%氫氧化鈉于110℃下反應。用水稀釋，稀鹽酸調至Ph=9。過濾，用氨水重結晶，得司氟沙星，收率91％，熔點267～270℃(分解)。

2. 2，3，4，5-四氟-6-硝基苯甲酸的制備

在反應瓶中加入2，3，4，5-四氟苯甲酸50g（0.258mol）和二氯乙烷200ml，攪拌加熱至60 oC，滴加發煙硝酸50ml與濃H2SO450ml混合液，加畢，于70 oC攪拌反應5.5h（TLC跟蹤）。放置過夜。將反應混合物倒入冰水中，靜置分層，水層用1，2-二氯乙烷（20ml×3）提取，合并有機層，減壓蒸除二氯乙烷（回收），剩余物用THF重結晶得淡黃色粉末2，3，4，5-四氟-6-硝基苯甲酸37.0g，收率60%，mp135~136 oC。

3. 2，3，4，5-四氟-6-硝基苯甲酰乙酸乙酯的制備

在反應瓶中加入2，3，4，5-四氟-6-硝基苯甲酸64.2g（0.27mol）、氯化亞砜29ml（0.4mol），攪拌，加入5滴DMF，加熱回流直至固體全部溶解，蒸餾回收未反應的氯化亞砜，剩余物為68.6g，收率98.7%。

在干燥的反應瓶中加入無水乙醇25ml、四氯化碳2ml和干燥鎂條6.8g（0.28mol），攪拌，當反應開始時加入丙二酸二乙酯43.2g（0.27mol）與無水乙醇25ml、甲苯100ml的混合液，然后在50~60 oC反應直至完全，將反應液冷至-5~0 oC。加入剩余物與甲苯20ml的混合液。加畢，在-5~0 oC攪拌1h。置于室溫過夜。將反應液倒入冰水100ml及濃鹽酸10ml混合液中，靜置分層。水層用甲苯（40ml×2）提取，合并甲苯層，飽和食鹽水洗，無水Na2SO4干燥，過濾，濾液減壓回收甲苯#得二酯化合物。向其中加水100ml及濃H2SO40.2ml，攪拌回流5h。冷卻。用二氯甲烷（3ml×3），提取，合并提取液，飽和食鹽水洗，無水Na2SO4干燥，過濾，濾液蒸除二氯甲烷，得黑色油狀物2，3，4，5-四氟-6-硝基苯甲酰乙酸乙酯74.0g，收率90%，直接用于下步反應，不需進一步純化。

4. a-（2，3，4，5-四氟-6-硝基苯甲酰）-β-乙氧基丙烯酸乙酯的制備

將2，3，4，5-四氟-6-硝基苯甲酰乙酸乙酯35g（0.113mol）、原甲酸三乙酯29ml（0.174mol）和乙酸酐250ml加到反應瓶中，攪拌回流3h。減壓濃縮得a-（2，3，4，5-四氟-6-硝基苯甲酰）-β-乙氧基丙烯酸乙酯39.2g，收率95.0%。

5. 1-環丙基-6，7，8-環丙基-三氟-1，4-二氫-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯的制備

在反應瓶中加入39.0g（0.107mol）、乙醇100ml、環丙胺6.2g（0.109mol），攪拌回流（TLC跟蹤），3h反應完畢，蒸除乙醇，得剩余物，不經純化，直接向其中加入DMF200ml、無水Na2CO328.4g（0.268mol）于90 oC攪拌反應3h（用TLC跟蹤，一般3h反應畢），冷卻，過濾，得27.1g，收率71%，mp263~265 oC。

6. 5-氨基-1-環丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯

在反應瓶中加入水200ml、鐵粉86.1g（1.54mol），攪拌下滴加濃鹽酸15ml，加熱回流15min，冷至85 oC，滴加1-環丙基-6，7，8-環丙基-三氟-1，4-二氫-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯的乙醇溶液【21.9g（61.5mmol）1-環丙基-6，7，8-環丙基-三氟-1，4-二氫-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯溶于500ml乙醇】，攪拌回流6h（TLC跟蹤）。熱過濾，鐵泥用乙醇（20ml×3）洗。合并洗液和濾液，濃縮回收乙醇，冷卻#過濾，固體

用乙醇重結晶，得5-氨基-1-環丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯15.0g，收率74.8%，mp218.5~220.5 oC。

7. 5-氨基-1-環丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸的制備

在反應瓶中加入5-氨基-1-環丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯19.7g（60.4mol）和6mol/L鹽酸100ml，攪拌回流2h（TLC跟蹤）。冷至溫，用20%NaOH溶液調至pH中性，冷卻，過濾，濾餅用水洗，乙醇重結晶得5-氨基-1-環丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸17.1g，收率95%，mp274.5~276 oC。

8. 5-乙酰氨基-1-環丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸的制備

在反應瓶中加入5-氨基-1-環丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸10g（33.6mmol）、乙酸酐20g（196mmol）、乙酸200ml，加5滴濃H2SO4，攪拌下回流1.5h（TLC跟蹤）。減壓濃縮，剩余物用水洗，氯仿重結晶，得5-乙酰氨基-1-環丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸10.3g，收率90.0%，mp247~248 oC（文獻【12】報道mp247~248 oC）。

9. 5-乙酰氨基-1-環丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-7-（順-3，5-二甲基-1-哌嗪基）-4-氧代喹啉-3-羧酸的制備

在反應瓶中加入5-乙酰氨基-1-環丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸3.0g（8.82mmol）、順-2，6-二甲基哌嗪1.3g（11.4mmol）和吡啶20ml，攪拌回流2h（TLC跟蹤）。濃縮至干，剩余物用水洗，乙醇重結晶，得5-乙酰氨基-1-環丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-7-（順-3，5-二甲基-1-哌嗪基）-4-氧代喹啉-3-羧酸3.3g，收率84%，mp262~265 oC（分解）?！疚墨I【12】報道mp262~266oC（分解）】。

10. 司氟沙星的合成

在反應瓶中加入5-乙酰氨基-1-環丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-7-（順-3，5-二甲基-1-哌嗪基）-4-氧代喹啉-3-羧酸1.8g（4.14mmol）和5%NaOH溶液10ml，于110 oC攪拌反應1h。用水稀釋，用稀鹽酸調至Ph9，過濾，用氨水重結晶，得司氟沙星1.5g，收率91%，mp267~270 oC（分解）【文獻【12】報道mp266~269 oC（分解）】。

用途

1.對G^-菌活性相同或略遜于環丙沙星，但對G⁺菌、厭氧菌、衣原體、支原體的活性均優于后者。適用于G^-菌和G⁺菌、厭氧菌及支原體、衣原體等敏感菌引起的感染的治療。另外，在治療結核病方面可能具有良好的前景。

安全信息

危險運輸編碼：暫無

危險品標志：刺激

安全標識：S26 S36

危險標識：R36/37/38

文獻

【1】 Merck Index.13th:8808. 【2】 羅明生主編.代臨床藥物大典. 成都:川科學技術出版社,2001:111-112. 【3】 許鐵男等. 國外醫藥: 合成藥、生化藥、制劑分冊,1994,15:366. 【4】 Josef F et al.Drugs,1993,45(Suppl.3):152. 【5】 Nakata K,et al. al.Antimicrob Agents Chemother,1992,36:188. 【6】 Sunandra R N,et al.J Med Chem,1988,31:503. 【7】 John M D,et al.J Med Chem,1991,34:1142. 【8】 EP,0172651.1985. 【9】 EP,221643.1986. 【10】 Jun-ichi M,et al.J Med Chem,1988,31:503. 【11】 Hauser C R.J Am Chem Soc,1946,68:1386. 【12】 Miyamoto T,et al.J Med Chem,1990,33:1645. 【13】 日本公開特許86-65882. 【14】 申永存等. 中國醫藥工業雜志,1997,28:151-153. 【15】 EP,221463.1987. 【16】 US,4795751.1989. 【17】 Nakamura S,et al.Antimicrob Ag Chemother,1989,33:1167. 【18】 Kojima T,et al.Antimicrob Ag Chemother,1980,25:1167.

備注

暫無

表征圖譜