鹽酸尼莫司汀 Nimustine Hydrochloride

編號系統

CAS號：55661-38-6

MDL號：暫無

EINECS號：暫無

RTECS號：YR8450000

BRN號：暫無

PubChem號：暫無

物性數據

1.性狀：白至亮黃色結晶性粉末, 無臭。

2.溶解性：在濕空氣幾乎不溶于氯仿、乙醚、乙酸乙酯、苯、正己烷。

毒理學數據

LD50(mg/kg):小鼠,靜脈注射62;大鼠,靜脈注射46

生態學數據

暫無

分子結構數據

暫無

計算化學數據

1.疏水參數計算參考值（XlogP）:無

2.氫鍵供體數量:3

3.氫鍵受體數量:6

4.可旋轉化學鍵數量:4

5.互變異構體數量:6

6.拓撲分子極性表面積114

7.重原子數量:19

8.表面電荷:0

9.復雜度:292

10.同位素原子數量:0

11.確定原子立構中心數量:0

12.不確定原子立構中心數量:0

13.確定化學鍵立構中心數量:0

14.不確定化學鍵立構中心數量:0

15.共價鍵單元數量:2

性質與穩定性

暫無

貯存方法

暫無

合成方法

1.       1,3-雙(2-氯乙基)脲的制備

在反應瓶中加入尿素90g(1.5mol)、2-氨基乙醇92g(1.5mol) 和DMF750ml, 攪拌加熱至回流, 攪拌回流反應8~9h. 減壓濃縮回收DMF, 剩余物再加入2-氨基乙醇66g(1.1mol), 攪拌回流2h. 冷至0 oC, 攪拌下滴加氯化亞砜195ml(319.4g,2.68mol)滴畢, 放置過夜. 將反應混合物再加熱至100~120 oC, 攪拌反應2~3h, 析出固體, 將結塊物料小心搗碎, 過濾, 水洗濾餅, 抽干, 粗品用甲醇重結晶, 得白色固體1,3-雙(2-氯乙基)脲86g, 三步收率共32%左右,mp120~3 oC.

2.       1,3-雙(2-氯乙基)-1-亞硝基脲的制備

在反應瓶中加入1,3-雙(2-氯乙基)脲86g(0.465mol) 和88%甲酸620ml,攪拌混合并在冰水浴冷卻下,滴加亞硝酸鈉[74g(1.07mol)]的水(680ml)溶液,于4~4.5h內滴加完.滴畢,繼續攪拌反應4~5h,用TLC跟蹤,確認1,3-雙(2-氯乙基)脲消失,反應到終點,停止反應,置于冰箱過夜.過濾,濾餅用冰水洗滌多次,抽干,真空干燥, 得淡黃色固體1,3-雙(2-氯乙基)-1-亞硝基脲77g,收率78%左右,mp30~31 oC.下步用1,3-雙(2-氯乙基)-1-亞硝基脲可不干燥,直接用潮品投料.

3.       1-(4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)-甲基-3-(2-氯乙基)脲的制備

在反應瓶中加入乙酰嘧啶(外購品)49.3g(純度為91.2%,計純品45g)(.25mol)和13%NaOH水溶液210ml,加熱攪拌至回流溫度,攪拌回3.5~4h.TLC跟蹤乙酰嘧啶消失,則乙酰嘧啶已轉化為2-甲基-5-氨基甲基嘧啶. 冷卻至室溫,用濃鹽酸調至pH10左右,加入上步產物1,3-雙(2-氯乙基)-1-亞硝基脲潮濕品(測水分后折算干品50g)(0.234mol),攪拌加熱至50~55 oC,在該溫度下攪拌反應4~5h.TLC跟蹤,確認1,3-雙(2-氯乙基)-1-亞硝基脲消失反應達終點, 冷卻至室溫, 用13%左右NaOH水溶液調至Ph7~8,靜置于冰箱過夜.過濾,餅用水洗數次,抽干,干燥,得淡黃色固體1-(4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)-甲基-3-(2-氯乙基)脲30~32g,收率54%左右,mp165~167 oC.純度>95%(HPLC歸一法).

4.       尼莫司汀的制備

在反應瓶中加入1-(4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)-甲基-3-(2-氯乙基)脲29g(0.12mol)、15%鹽酸280ml,攪拌混合溶解,于冰水浴冷卻下加入NaNO210g(0.15mol),分批小量加入,加時控制好內溫≤0 oC,加畢,繼續在同溫度下攪拌反應3~4h,TLC跟蹤, 1-(4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)-甲基-3-(2-氯乙基)脲斑點消失反應達終點,終止反應,如果有大量固體產生,加適量水至其溶解,如仍有極少量不溶物時不再加水,加活性炭2~3g,攪拌30mon. 過濾,濾餅用水洗,濾液用20%~25%的NaCO3水溶液中和至pH到8,析出淡黃色固體,過濾,濾餅用水洗滌數次,抽干,干燥,得淡黃色固體尼莫司汀22g左右,收率約68.5%~70.0%,mp124~125 oC(分解).

5.       鹽酸尼莫司汀的合成

在反應瓶中加入尼莫司汀24.8g(0.08mol)、無水乙醇225ml,攪拌懸浮,加入HCl無水乙醇溶液,加量以使懸浮液至澄清透明為準.加畢繼續攪拌反應至析出淡黃色固體為止,反應畢,靜置于冰箱2~3h.析出大量固體,過濾,得粗品鹽酸尼莫司汀18.5g,收率為75%.

取粗品鹽酸尼莫司汀15g,加丙酮225ml,攪拌加熱回流,加少量稀鹽酸至pH呈酸性,溶液變澄清,加入針用活性炭10~15g,輕微加熱回流15~20min.趁熱抽濾,濾液經微孔濾膜過濾,抽干,除菌,密封,冰箱靜置6h. 析出晶體, 抽濾, 真空(70~ 80^。以下)速干燥,得無菌粉10.5g,收率70%(精制收率),mp170~171 oC (分解).

用途

本品為水溶性亞硝脲類抗腫瘤藥物#具有烷化作用,能使細胞內DNA烷基化,引起DNA降解分裂及DNA合成障礙,使細胞的分裂增殖受到抑制或引起細胞死亡.因此分裂增殖快的腫瘤細胞首先受抑制,表現為治療作用.本品與同類烷化劑相比,毒性小,水溶性好,可供靜脈給藥,給藥后能透過血腦屏障,腦內移行良好,適用于顱內腫瘤治療.臨床用于緩解腦腫瘤、消化道腫瘤(胃癌、肝癌、結、直腸癌)、肺癌、惡性淋巴瘤及慢性白血病的主觀或客觀癥狀.

安全信息

危險運輸編碼：UN 2811

危險品標志：有毒

安全標識：S45 S36/S37/S39

危險標識：R25

文獻

【1】 Merck Index.13th:6581. 【2】 Saijo N,et al,Cancer Chemother Phamacol,1980,4:165. 【3】 中尾英雄等.藥學雒誌,1974,94:1032-1037.(日文). 【4】 羅明生主編.現代臨床藥物大典.成都:四川科學技術出版社, 【5】 陳芬兒主編.有機藥物合成法:第一卷.北京:中國醫藥科技出版社,1999:866-869. 【6】 DE,2257360.1973. 【7】 US,4003901.1977. 【8】 藥學雒誌,1974,94:1932. (日文). 【9】 鶴島正明等, 藥學雒誌,1973,93:1274-1284(日文). 【10】 Johnston T P,et al,J Med Chem,1996,9:892-911. 【11】 Johnston T P,et al,J Med Chem,1963,6:669-681. 【12】 Jkuya Shibata et al.Bull Chem Soc Jpn,1989,62:853-859. 【13】 George W,et al,J Am Chem Soc,1957,79:6180-6183. 【14】 Yoshio Iwakura,et al,J Org Chem,1960,25:1118-1123. 【15】 張榮久等.中國藥物化學雜志,1996,6:207-208. 【16】 Gesellschaft Deutscher Chemiker,Beilsteins Handbuch der Organischen Chemie,Berlin,EV,25/12,V134-V136(1993). 【17】 章思規主編.精細有機化學品技術手冊:下卷.北京:科學出版社,1993:1429. 【18】 王世玉,王普善編著.合成藥物與中間體手冊.北京:化學工業出版社,2004:553-554.

備注

暫無

表征圖譜