5'-脫氧-5-氟尿苷 5'-deoxy-5-fluorouridine

編號系統

CAS號：3094-09-5

MDL號：MFCD00866530

EINECS號：221-440-1

RTECS號：YU7526000

BRN號：暫無

PubChem號：24278444

物性數據

1.       性狀：針狀結晶

2.       密度（g/mL,25/4℃）：無可用

3.       相對蒸汽密度（g/mL,空氣=1）：無可用

4.       熔點（oC）：162-164

5.       沸點（oC,常壓）：無可用

6.       沸點（oC,5.2kPa）：無可用

7.       折射率：無可用

8.       閃點（oC）：無可用

9.       比旋光度（o）：無可用

10.    自燃點或引燃溫度（oC）：無可用

11.    蒸氣壓（kPa,25oC）：無可用

12.    飽和蒸氣壓（kPa,60oC）：無可用

13.    燃燒熱（KJ/mol）：無可用

14.    臨界溫度（oC）：無可用

15.    臨界壓力（KPa）：無可用

16.    油水（辛醇/水）分配系數的對數值：無可用

17.    爆炸上限（%,V/V）：無可用

18.    爆炸下限（%,V/V）：無可用

19.    溶解性：無可用

毒理學數據

1 。
試驗方法：口服
攝入劑量： 3390毫克/千克
測試對象：嚙齒動物-鼠
毒性類型：急性
毒性作用： 1.嗜睡（普通抑郁活動）
2. 對頭發有影響

2。
試驗方法：皮下
攝入劑量： “ 2毫克/千克
測試對象：嚙齒動物-鼠
毒性類型：急性
毒性作用：對頭發有影響
3 。
試驗方法：口服
攝入劑量： 7 mg/kg/5W-I
測試對象：嚙齒動物-鼠
毒性類型： MutipleDose
毒性作用： 1.胸腺重量的變化
2.對頭發有影響
3.體重減輕或減少

LD50(14天)(mg/kg):小鼠,靜注>1000,皮下注射>2000;大鼠,靜注>1000,皮下注射>2000.

LD50(mg/kg):雄小鼠,經口>5000;雌小鼠,經口>5000;雄大鼠,經口3471;雌大鼠,經口3390.

生態學數據

該物質對環境可能有危害，對水體應給予特別注意。

分子結構數據

1、   摩爾折射率：51.91

2、   摩爾體積（cm³/mol）：150.6

3、   等張比容（90.2K）：435.5

4、   表面張力（dyne/cm）：69.8

5、   極化率（10^-24cm³）：20.58

計算化學數據

1、   疏水參數計算參考值（XlogP）：-1.7

2、   氫鍵供體數量：3

3、   氫鍵受體數量：6

4、   可旋轉化學鍵數量：1

5、   拓撲分子極性表面積（TPSA）：99.1

6、   重原子數量：17

7、   表面電荷：0

8、   復雜度：399

9、   同位素原子數量：0

10、   確定原子立構中心數量：4

11、   不確定原子立構中心數量：0

12、   確定化學鍵立構中心數量：0

13、   不確定化學鍵立構中心數量：0

14、   共價鍵單元數量：1

性質與穩定性

遵照規定使用和儲存則不會分解。

貯存方法

密閉于陰涼干燥環境中

合成方法

1.       2,4-二(三甲基硅氧基)-5-氟尿嘧啶的制備

在反應瓶中加入5-氟尿嘧啶2g(15.38mmol)、六甲基二硅胺6g(37.04mmol)、硫酸銨0.02g(0.15mmol),攪拌加熱至回流,回流反應7h.于60~80 oC減壓蒸除未反應的六甲基二硅胺,得淡黃色油狀物2,4-二(三甲基硅氧基)-5-氟尿嘧啶,冷至室溫后用甲醇稀釋至10ml備用.

2.       2’,3’,5’-三乙酰-5-氟尿嘧啶核苷的制備

在上步盛有5-氟尿嘧啶的反應瓶中加入四乙酰核糖4g(12.58mmol)和二氟甲烷25ml,攪拌15min,(室溫下).再向反應瓶中攪拌滴加三氯化鋁[2.2g(16.4mmol)]的二氯甲烷(1.8ml)溶液,滴加速度以控制反應溫度不超30 oC為準,滴加時間約45min,滴加畢,繼續攪拌反應75~120min.

在攪拌下慢慢向反應瓶中加水1ml,攪拌20min,邊攪拌邊加入固體NaHCO3 8g,以反應液不溢出為宜,調至pH6.5±1,停止攪拌.抽濾,濾餅用二氯甲烷(5ml×4)洗滌,合并濾液和洗液,于50~70 oC減壓蒸除二氯甲烷,剩余物為糖漿狀物2’,3’,5’-三乙酰-5-氟尿嘧啶核苷無需進一步純化, 直接用于下步反應.

3.       5-氟尿嘧啶核苷的制備

在反應瓶中加入化合物2’,3’,5’-三乙酰-5-氟尿嘧啶核苷和甲醇30ml,加熱攪拌溶解#攪拌下加入NaOH[0.8g(19mmol)]的甲醇(10ml)溶液,攪拌均勻后,靜置2h,用TLC跟蹤[乙酸乙酯/甲醇/水(70:40:5)為展開劑] 檢測為單一斑點(R1≈0.6)時,在攪拌下緩慢滴加濃硫酸0.53g(19mmol).滴畢,抽濾,濾餅用甲醇(5ml×4) 洗滌,合并濾液和洗液,置于反應瓶中加熱至60~80 oC,減壓(80~96kPa)蒸餾回收甲醇,并濃縮至干,得白色固體5-氟尿嘧啶核苷,不需進一步純化,直接用于下步反應.取所得粗品1g用無水乙醇10ml重結晶,得5-氟尿嘧啶核苷純品0.65gmp171~172 oC.可供分析使用.

4.       2’,3’-異亞丙基-5-氟尿嘧啶核苷的制備

在反應瓶中加入5-氟尿嘧啶核苷和丙酮40ml,攪拌下緩慢滴加濃硫酸0.3ml,加熱至回流至瓶中固體溶解.再

加入無水硫酸銅3.0g,繼續攪拌回流8h.TLC跟蹤[展開劑:乙酸乙酯/甲醇/水(70:40:5)]檢測5-氟尿嘧啶核苷斑點消失.分批加入NaCO3 2.4g調至中性,控制加入速度,以反應瓶內反應液不外溢為準.濾除無機鹽,并用丙酮10ml洗滌.合并濾液和洗液,加熱至70~80 oC蒸出丙酮,剩余物用甲醇6ml和水6ml溶解(微熱),趁熱過濾,濾液冷凍結晶,得長針狀晶體0.35g, 5-氟尿嘧啶到2’,3’-異亞丙基-5-氟尿嘧啶核苷收率80.3%,mp220~202 oC.

5.       2’,3’-異亞丙基-5’-碘代-5-氟尿嘧啶核苷的制備

在反應瓶中加入化合物2’,3’-異亞丙基-5-氟尿嘧啶核苷3.05g(10.1mmol)和DMF9.15ml,攪拌溶解,再加入亞磷酸三苯酯/碘甲烷6.1g(13.5mmol),于25~40oC攪拌反應4h.TLC跟蹤[展開劑:二氯甲烷/甲醇(9:1)]檢測2’,3’-異亞丙基-5-氟尿嘧啶核苷斑點消失.再加入甲醇6.1ml,繼續攪拌反應30min.將反應液轉至分液漏斗,用二氯甲烷15ml和2%NaSO3水溶液10ml與其混合充分振搖10min,分取有機層,用水(20ml×3)洗滌,干燥,有機層

在60~70 oC/80~90kPa條件下濃縮至原體積的1/3,冷卻,放置過夜析晶.抽濾,得短針狀晶體2’,3’-異亞丙基-5’-碘代-5-氟尿嘧啶核苷.母液重復前述后處理操作兩次,合并得2’,3’-異亞丙基-5’-碘代-5-氟尿嘧啶核苷晶體3.4g, 收率81.7%,mp203~204 oC.

6.       2’,3’-異亞丙基-5’-脫氧-5-氟尿嘧啶核苷的制備

在氫化反應瓶中加入2’,3’-異亞丙基-5’-碘代-5-氟尿嘧啶核苷3.4g(8.25mmol)、乙酸鈉3.4g(41.5mmol)、Raney Ni 1g和甲醇20ml,用N2置換瓶中空氣,然后用H2置換瓶中N2,通H2反應5h,直至不再吸收氫氣時,停止攪拌,結束反應.過濾,濾餅用甲醇(5ml×2)洗滌,合并濾液和洗液,于70~80 oC下減壓濃縮(80~96kPa)蒸除甲醇,固體剩余物加水10ml和二氯甲烷10ml,于50 oC下保溫攪拌1h.移至分液漏斗中充分劇烈振搖20min,水層用二氯甲烷(20ml×3)提取.合并二氯甲烷相,無水Na2SO4干燥,過濾,濾液于60~70oC.下蒸除二氯甲烷,得無色透明糖漿狀物2’,3’-異亞丙基-5’-脫氧-5-氟尿嘧啶核苷.無需進一步純化,直接用于下步反應.

7.       去氧氟尿苷的合成

在反應瓶中加入上步產物2’,3’-異亞丙基-5’-脫氧-5-氟尿嘧啶核苷一批量和甲醇10ml,攪拌溶解,再加入H2SO40 3ml和甲醇30ml,攪拌回流反應1.5h.用TLC跟蹤[展開劑:二氯甲烷/甲醇(9:1)]確定反應終點.反應畢#用石灰乳中和反應液,調至pH5~6,濾除無機鹽.濾液加熱至70~80 oC,減壓濃縮至干剩余物加二氯甲烷10ml, 回流1h.冷卻,過濾,風干,得粗品1.83g,用無水乙醇33ml重結晶,得白色針狀結晶去氧氟尿苷1.52g.母液濃縮后所得固體重結晶得去氧氟尿苷0.17g. 共得去氧氟尿苷1.69g,從2’,3’-異亞丙基-5’-脫氧-5-氟尿嘧啶核苷到去氧氟尿苷的收率83.18%,從5-氟尿嘧啶到去氧氟尿苷總收率為54.6%,mp190~192 oC.

用途

1.      氟尿嘧啶類抗腫瘤藥，為氟尿嘧啶的前體藥物。在腫瘤組織內存在著的胸腺嘲嚏核苷磷酸化酶，對其進行作用而使其在腫瘤內轉化為氟尿嘧啶，從而發揮抗腫瘤的作用。其抗腫瘤的專一性較強，毒性較低。臨床用于胃癌、結腸直腸癌、乳腺癌，緩解率可達30%以上。

2.       醫藥中間體。

3.      本品為抗腫瘤藥,是氟尿嘧啶(5-FU)的前體藥物,在腫瘤組織內受嘧啶核苷磷酸化酶的作用,轉化成游離氟尿嘧啶,從而抑制腫瘤細胞DNA、RNA的生物合成,顯示其抗腫瘤作用.由于這種酶的活性在腫瘤組織中較正常組織高,故本品在腫瘤內轉化為5-FU的速度快而對腫瘤有選擇性作用.用于乳癌、胃癌、直腸癌的治療,其毒性低.

安全信息

危險運輸編碼：暫無

危險品標志：刺激

安全標識：暫無

危險標識：暫無

文獻

【1】 Merck Index.13th:3471. 【2】 羅明生主編.羅明生主編.成都:四川科學技術出版社,2001:947-948. 【3】 Hartmann H R,et al.Cancer Res,1982,42:2412. 【4】 Abele R,et al.J Clin Oncol,1983,1:750. 【5】 US,4071680.1978. 【6】 Hrebabecky H,et al.Nucleic Acids Res,1978,5:1029. 【7】 Cook A F,et al.J Med Chem,1979,22:1330. 【8】 Kiss J,et al.Helv Chim Acta,1982,65:1522. 【9】 US,4340729.1982. 【10】 WO,9852960.1998. 【11】 Scott J W,et al,J Carbohydrates Nucleosides,1981,8:171-187. 【12】 陳芬兒主編.有機藥物合成法:第一卷.北京:中國醫藥科技出版社,1999:509-519. 【13】 周學良主編.精細化工產品手冊:藥物.化學工業出版社,2003:226-227. 【14】 董輝等.中國醫藥工業雜志,2002,33:108-109.

備注

暫無

表征圖譜